Клинико-электрокардиографические особенности и результаты генетического обследования детей с синдромом тахи-брадикардии

Обоснование. Синдром тахи-брадикардии у взрослых часто является следствием ишемических изменений и выявляется в 50 % случаев среди всех пациентов с синдромом слабости синусового узла. У детей синдром тахи-брадикардии практически не исследовался, генетические механизмы его возникновения не изучены, а определение тактики ведения затруднено в связи с необходимостью купирования у пациентов как жизнеугрожающей брадикардии, так и тахиаритмий.

Цель работы. Определить частоту встречаемости обморочных состояний, сердцебиений и электрокардиографических маркеров, а также изучить частоту и представленность генетических мутаций, ассоциированных с развитием сердечных каналопатий и кардиомиопатий, у детей c синдромом тахи-брадикардии.

Материалы и методы. Обследованы 18 пациентов с синдромом тахи-брадикардии в возрасте от 1 до 17 лет (в среднем 11.3 + 4.97) без органических заболеваний сердца, прошедшие полное кардиологическое обследование с генетическим анализом.

Результаты. У 67 % детей в клиническом статусе отмечались обморочные состояния, у 56 % – сердцебиения, у 39 % – плохая переносимость физических нагрузок. Сочетание нарушения функции синусового узла с атриовентрикулярной блокадой I степени выявлено в 56 % случаев, у одного ребенка – с атриовентрикулярной блокадой I–II степени. У 6 детей имплантированы антиаритмические устройства, у одного проведена операция радочастотной катетерной аблации, 7 пациентов получали терапию антиаритмическими препаратами. У 78 % пациентов были выявлены варианты в различных генах, ассоциированных с развитием каналопатий, аритмий или кардиомиопатий.

Заключение. Только 17 % детей с синдромом тахи-брадикардии не предъявляют жалоб. Синдром тахи-брадикардии с наджелудочковыми тахиаритмиями может быть первым проявлением структурной патологии сердца. Генетическое исследование должно входить в план обследования детей с синдромом тахи-брадикардии, т.к. позволяет диагностировать генетические механизмы прогрессирующих органических заболеваний миокарда, кардиомиопатий, ранние проявления которых не всегда выявляются у детей при стандартном обследовании.

1. Kusumoto FM, Schoenfeld MH, Barrett C, Edgerton JR, et al. 2018 ACC/AHA/HRS guideline on the evaluation and management of patients with bradycardia and cardiac conduction delay: executive summary: a report of the American college of cardiology/American heart association task force on clinical practice guidelines, and the heart rhythm society. J Am Coll Cardiol. 2019; 74(7): 932–987. doi: 10.1016/j.jacc.2018.10.043

2. Ревишвили А.Ш., Артюхина Е.А., Глезер М.Г., Базаев В.А., Баталов Р.Е., Бокерия Л.А. и др. Брадиаритмии и нарушения проводимости. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2021; 26(4): 4448. doi: 10.15829/1560-4071-2021-4448

3. Shah MJ, Silka MJ, Silva JNA, Balaji S, Beach CM, Benjamin MN, et al. 2021 PACES Expert Consensus Statement on the Indications and Management of Cardiovascular Implantable Electronic Devices in Pediatric Patients. Heart Rhythm. 2021; 18(11): 1888-1924. doi: 10.1016/j.hrthm.2021.07.038

4. Федеральные клинические рекомендации по оказанию помощи детям с синдромом слабости синусового узла, 2016. URL: https://cardio-rus.ru/recommendations/all/?page=1

5. Kaplan BM, Langendorf R, Lev M, Pick A. Tachycardia-bradycardia syndrome (so-called “sick sinus syndrome”). Pathology, mechanisms and treatment. Am J Cardiol. 1973; 31(4): 497–508. doi: 10.1016/0002-9149(73)90302-0

6. Semelka M, Gera J, Usman S. Sick sinus syndrome: a review. Am Fam Physician. 2013; 87(10): 691–696.

7. Dobrzynski H, Boyett MR, Anderson RH. New insights into pacemaker activity: promoting understanding of sick sinus syndrome. Circulation. 2007; 115(14): 1921– 1932. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.616011

8. Dakkak W, Doukky R. Sick Sinus Syndrome. 2023. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025.

9. Полякова Е.Б., Школьникова М.А., Калинин Л.А. Механизмы формирования, классификация, клиническое течение и прогноз «идиопатических» нарушений функции синусового узла в детском возрасте. Вестник аритмологиии, 2008; 52: 5-13.

10. Школьникова М.А. Жизнеугрожающие аритмии у детей. М.: Нефтяник; 1999.

11. Bigger Jr JT, Reiffel JA. Sick sinus syndrome. Annu Rev Med. 1979; 30: 91–118. doi: 10.1146/annurev.me.30.020179.00051550

12. Keller KB, Lemberg L. The sick sinus syndrome. Am J Crit Care. 2006; 15(2): 226–229.

13. Padda I, Sebastian SA, Khehra N, Mahtani A, Sethi Y, Panthangi V, et al. Tachy-brady syndrome: Electrophysiology and evolving principles of management. Dis Mon. 2024; 70(2): 101637. doi: 10.1016/j.disamonth.2023.101637

14. Brouillard RP, Bedynek JL Jr, Cheitlin MD, D’Ambrosio U. Tachy-brady syndrome following open heart surgery. Chest. 1973; 63(3): 442-446. doi: 10.1378/chest.63.3.442

15. Namboodiri N, Bohora S, Ajitkumar VK, Tharakan JA. A case of “tachy-brady syndrome”: what is the mechanism? Indian Pacing Electrophysiol J. 2016; 15(5): 261–264. doi: 10.1016/j.ipej.2016.03.001

16. Tse G, Liu T, Li KH, Laxton V, Wong AO, Chan YW, et al. Tachycardia-bradycardia syndrome: Electrophysiological mechanisms and future therapeutic approaches (Review). Int J Mol Med. 2017; 39(3): 519-526. doi: 10.3892/ijmm.2017.2877

17. Полякова Е.Б., Школьникова М.А., Воинова В.Ю. Генетические механизмы синусовой брадикардии и синдрома слабости синусового узла. Клиническая генетика в педиатрии. 2018; 97(3): 75-83. doi: 10.24110/0031-403X-2018-97-3-75-83

18. Manoj P, Kim JA, Kim S, Li T, Sewani M, Chelu MG, et al. Sinus node dysfunction: current understanding and future directions. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2023; 324(3): H259-H278. doi: 10.1152/ajpheart.00618.2022

19. Полякова Е.Б., Щербакова Н.В. Вариант гена TNNI3K, ассоциированный с семейным заболеванием проводящей системы сердца и суправентрикулярной тахикардией: клиническое наблюдение. Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2022; 101(4): 184-189. doi: 10.24110/0031-403X2022-101-4-184-189

20. Wacker-Gussmann A, Oberhoffer-Fritz R, Westphal DS, Hessling G, Wakai RT, Strasburger JF. The missense variant p.(Gly482Arg) in HCN4 is responsible for fetal tachy-bradycardia syndrome. Heart Rhythm Case Rep. 2020; 6(6): 352-356. doi: 10.1016/j.hrcr.2020.03.003

21. Villarreal-Molina T, García-Ordóñez GP, Reyes-Quintero ÁE, Domínguez-Pérez M, Jacobo-Albavera L, Nava S, et al. Clinical Spectrum of SCN5A Channelopathy in children with primary electrical disease and structurally normal hearts. Genes (Basel). 2021; 13(1): 16. doi: 10.3390/genes13010016

22. Wilde AAM, Amin AS. Clinical Spectrum of SCN5A Mutations: Long QT Syndrome, Brugada Syndrome, and Cardiomyopathy. JACC Clin Electrophysiol. 2018; 4(5): 569-579. doi: 10.1016/j.jacep.2018.03.006

23. Aizawa Y, Fujisawa T, Katsumata Y, Kohsaka S, Kunitomi A, Ohno S, et al. Sex-Dependent Phenotypic Variability of an SCN5A Mutation: Brugada Syndrome and Sick Sinus Syndrome. J Am Heart Assoc. 2018; 7(18): e009387. doi: 10.1161/JAHA.118.009387

24. Zhang R, Wang Y, Yang M, Yang Y, Wang Z, Yin X, et al. Risk stratification for atrial fibrillation and outcomes in tachycardia-bradycardia syndrome: ablation vs. pacing. Front Cardiovasc Med. 2021; 8: 674471. doi: 10.3389/fcvm.2021.674471

25. Calkins H, Hindricks G, Cappato R, Kim YH, Saad EB, Aguinaga L, et al. 2017HRS/EHRA/ECAS/ APHRS/SOLAECE expert consensus statement on catheter and surgical ablation of atrial fibrillation: Executive summary. Europace. 2018; 20(1): 157-208. doi: 10.1093/europace/eux275

26. Ковалев И.А., Хамнагадаев И.А., Свинцова Л.И., Кручина Т.К., Садыкова Д.И., Сабирова Д.Р. и др. Суправентрикулярные (наджелудочковые) тахикардии у детей. Педиатрическая фармакология. 2019; 16(3): 133- 143. doi: 10.15690/pf.v16i3.2024

27. Lau CP, Tachapong N, Wang CC, Wang JF, Abe H, Kong CW, et al. Septal pacing for atrial fibrillation suppression evaluation study group. Prospective randomized study to assess the efficacy of site and rate of atrial pacing on long-term progression of atrial fibrillation in sick sinus syndrome: septal pacing for atrial fibrillation suppression evaluation (SAFE) study. Circulation. 2013; 128(7): 687–693. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.001644

28. Zhang S, Yang Y, Xia Y, Gao L, Zhang X, Tse G, et al. Long-term effect of catheter ablation on tachycardia-bradycardia syndrome: evidenced by 10 years follow up. Acta Cardiol. 2020; 75(6): 537-543. doi: 10.1080/00015385.2019.1630055

29. Komosa ER, Wolfson DW, Bressan M, Cho HC, Ogle BM. Implementing biological pacemakers: design criteria for successful. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2021; 14(10): e009957. doi: 10.1161/CIRCEP.121.009957

30. Mesirca P, Alig J, Torrente AG, Müller JC, Marger L, Rollin A, et al. Cardiac arrhythmia induced by genetic silencing of ‘funny’ (f) channels is rescued by GIRK4 inactivation. Nat Commun. 2014; 5: 4664. doi: 10.1038/ncomms5664

31. Mesirca P, Fedorov VV, Hund TJ, Torrente AG, Bidaud I, Mohler PJ, et al. Pharmacologic approach to Sinoatrial Node Dysfunction. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2021; 61: 757-778. doi: 10.1146/annurev-pharmtox-031120-115815

32. Mesirca P, Bidaud I, Briec F, Evain S, Torrente AG, Le Quang K, et al. G protein-gated IKACh channels as therapeutic targets for treatment of sick sinus syndrome and heart block. Proc Natl Acad Sci USA. 2016; 113(7): E932- 41. doi: 10.1073/pnas.1517181113

33. Bidaud I, Chong ACY, Carcouet A, Waard S, Charpentier F, Ronjat M, et al. Inhibition of G protein-gated K+ channels by tertiapin-Q rescues sinus node dysfunction and atrioventricular conduction in mouse models of primary bradycardia. Sci Rep. 2020; 10(1): 9835. doi: 10.1038/s41598-020-66673-8

34. Podliesna S, Delanne J, Miller L, Tester DJ, Uzunyan M, Yano S, et al. Supraventricular tachycardias, conduction disease, and cardiomyopathy in 3 families with the same rare variant in TNNI3K (p.Glu768Lys). Hear. Rhythm. 2019; 16(1): 98-105. doi: 10.1016/j.hrthm.2018.07.015

35. Fan LL, Huang H, Jin JY, Li JJ, Chen YQ, Zhao SP, et al. Whole exome sequencing identifies a novel mutation (c.333 + 2T > C) of TNNI3K in a Chinese family with dilated cardiomyopathy and cardiac conduction disease. Gene. 2018; 648: 63-67. doi: 10.1016/j.gene.2018.01.055

36. Liu J, Liu D, Li M, Wu K, Liu N, Zhao C, et al. Identification of a nonsense mutation in TNNI3K associated with cardiac conduction disease. J Clin Lab Anal. 2020; 34(9): e23418. doi: 10.1002/jcla.23418

37. Vagnozzi RJ, Gatto GJ Jr, Kallander LS, Hoffman NE, Mallilankaraman K, et al. Inhibition of the cardiomyocyte-specific kinase TNNI3K limits oxidative stress, injury, and adverse remodeling in the ischemic heart. Sci Transl Med. 2013; 5(207): 207ra141. doi: 10.1126/scitranslmed.3006479

38. Lawhorn BG, Philp J, Graves AP, Shewchuk L, Holt DA, Gatto GJ Jr, et al. GSK114: A selective inhibitor for elucidating the biological role of TNNI3K. Bioorg Med Chem Lett. 2016; 26(14): 3355-3358. doi: 10.1016/j.bmcl.2016.05.033

39. Pang H, Wang N, Chai J, Wang X, Zhang Y, Bi Z, et al. Discovery of novel TNNI3K inhibitor suppresses pyroptosis and apoptosis in murine myocardial infarction injury. Eur J Med Chem. 2020; 197: 112314. doi: 10.1016/j.ejmech.2020.112314

40. Guieu R, Deharo JC, Maille B, Crotti L, Torresani E, Brignole M, Parati G. Adenosine and the Cardiovascular System: The Good and the Bad. J Clin Med. 2020; 9(5): 1366. doi: 10.3390/jcm9051366