Связь тандемного повтора 48bp VNTR гена DRD4 с избыточной массой тела/ожирением(обзор литературы)

Распространённость избыточного веса и ожирения в современном мире имеет общемировой масштаб. По данным Всемирной организации здравоохранения (2014), в мире около 2 млрд взрослых имеют избыточный вес. Избыточной массой тела или ожирением страдают 42 млн детей в возрасте до 5 лет. Представлен взгляд на ожирение как на бихевиоральное заболевание, возникающее вследствие нарушений в функционировании генов рецепторов дофаминергической системы 2-го типа, а именно гена DRD4. Проведён анализ литературных данных, посвящённых поиску взаимосвязи полиморфного варианта гена DRD4 с нарушениями пищевого поведения, избыточной массой тела и ожирением. Наибольший интерес представляет тандемный повтор 48bp VNTR. Данные литературы по поиску взаимосвязи 48bp VNTR полиморфизма с избыточной массой тела, ожирением и нарушением пищевого поведения крайне противоречивы: во взрослой популяции Польши, Швеции, Канады, США, а также в детской популяции Канады установлена положительная связь между носительством длинной 7R-аллели и индексом массы тела, ожирением, нарушениями пищевого поведения. Однако исследования, проведённые в США, Бразилии, не выявив указанной связи, показали значимость других, в том числе коротких аллелей, тандемного повтора VNTR. Третья группа исследователей не обнаружила статистически значимых связей ни для длинной, ни для короткой аллелей VNTR полиморфизма DRD4 в популяциях Германии, Турции и Испании. Таким образом, в статье представлен обзор литературы, призванный обобщить взаимосвязь между тандемным повтором 48bp VNTR гена DRD4 и избыточным весом, ожирением и нарушением поведения, уделяя при этом особое внимание различиям в методологии и результатах исследования.

избыточная масса тела, ожирение, дофамин, рецепторы дофамина 2-го типа, локус VNTR, система подкрепления, нарушения пищевого поведения

1. Колосов Ю.А., Колесников С.И., Анищенко А.П., Бурдюкова Е.В., Гуревич К.Г. Избыточная масса тела и ожирение у детей, подростков и взрослых: причины развития и факторы риска // Патогенез. - 2016. -№ 4. - С. 9-14

2. Ariza M., Garolera M., Jurado M.A., Garcia-Garcia I., Hernan I., Sánchez-Garre C., Vernet-Vernet M., Sender-Palacios M.J., Marques-Iturria I., Pueyo R., Segura B., Narberhaus A. (2012). Dopamine genes (DRD2/ANKK1-TaqA1 and DRD4-7R) and executive function: their interaction with obesity. PLoS One., 7 (7), e41482. doi: 10.1371/journal.pone.0041482.

3. Asghari V., Sanyal S., Buchwaldt S., Paterson A., Jovanovic V., van Tol H.H. (1995). Modulation of intracellular cyclic AMP levels by different human dopamine D4 receptor variants. J Neurochem, 65 (3), 1157-1165.

4. Bachner-Melman R., Lerer E., Zohar A.H., Kremer I., Elizur Y., Nemanov L., Golan M., Blank S., Gritsenko I., Ebstein R.P. (2007). Anorexia nervosa, perfectionism, and dopamine D4 receptor (DRD4). Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 144B (6), 748-756. doi: 10.1002/ajmg.b.30505.

5. Cruz C., Camarena B., King N., Páez F., Sidenberg D., de la Fuente J.R., Nicolini H. (1997). Increased prevalence of the seven-repeat variant of the dopamine D4 receptor gene in patients with obsessive-compulsive disorder with tics. Neurosci Lett, 231 (1), 1-4.

6. DRD4 gene. Gene Cards. Available at: http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=DRD4&key-words=drd4.

7. Ebstein R.P., Novick O., Umansky R., Priel B., Osher Y., Blaine D., Bennett E.R., Nemanov L., Katz M., Belmaker R.H. (1996). Dopamine D4 receptor (D4DR) exon III polymorphism associated with the human personality trait of Novelty Seeking. Nat Genet, 12 (1), 78-80. doi: 10.1038/ng0196-78.

8. Commission on Ending Childhood Obesity. Facts and figures on childhood obesity. Available at: http://www.who.int/end-childhood-obesity/facts/en.

9. Fontana C., Vitolo M.R., Campagnolo P.D., Mattevi V.S., Genro J.P., Almeida S. (2015). DRD4 and SLC6A3 gene polymorphisms are associated with food intake and nutritional status in children in early stages of development. J Nutr Biochem., 26 (12), 1607-1612. doi: 10.1016/j.jnutbio.2015.07.030.

10. Gelernter J., Kennedy J.L., van Tol H.H., Civelli O., Kidd K.K. (1992). The D4 dopamine receptor (DRD4) maps to distal 11p close to HRAS. Genomics, 13 (1), 208-210.

11. GWAS catalog. Available at: http://www.ebi.ac.uk/gwas/search?query=obesity.

12. Henri'quez B.H., Henri'quez H.M., Carrasco Ch.X., Rothhammer A.P., Llop R.E., Aboitiz F., Rothhammer E.F. (2008). Combination of DRD4 and DAT1 genotypes is an important risk factor for attention deficit disorder with hyperactivity families living in Santiago, Chile. Rev Med Chil, 136 (6), 719-724. doi: /S0034-98872008000600005.

13. Hutchison K.E., McGeary J., Smolen A., Bryan A., Swift R.M. (2002). The DRD4 VNTR polymorphism moderates craving after alcohol consumption. Health Psychol, 21 (2), 139-146.

14. Ishiguro H., Saito T., Shibuya H., Arinami T. (2000). Association study between genetic polymorphisms in the 14-3-3 eta chain and dopamine D4 receptor genes and alcoholism. Alcohol Clin Exp Res, 24 (3), 343-347.

15. Kaplan A.S., Levitan R.D., Yilmaz Z., Davis C., Tharmalingam S., Kennedy J.L. (2008). A DRD4/BDNF gene-gene interaction associated with maximum BMI in women with bulimia nervosa. Int J Eat Disord, 41 (1), 22-28.

16. Levitan R.D., Masellis M., Basile V.S., Lam R.W., Kaplan A.S., Davis C., Muglia P., Mackenzie B., Tharmalingam S., Kennedy S.H., Macciardi F., Kennedy J.L. (2004). The dopamine-4 receptor gene associated with binge eating and weight gain in women with seasonal affective disorder: an evolutionary perspective. Biol Psychiatry, 56 (9), 665-669.

17. Lobstein T. (2004). The prevention of obesity in children. Pediatr Endocrinol Rev, 1, Suppl 3, 471-475.

18. McClernon F.J., Hutchison K.E., Rose J.E., Kozink R.V. (2007). DRD4 VNTR polymorphism is associated with transient fMRI-BOLD responses to smoking cues. Psychopharmacology (Berl), 194 (4), 433-441. doi: 10.1007/s00213-007-0860-6.

19. Missale C., Nash S.R., Robinson S.W., Jaber M., Caron M.G. (1998). Dopamine receptors: from structure to function. Physiol Rev, 78 (1), 189-225.

20. O’Rahilly S., Farooqi I.S. (2008). Human obesity: a heritable neurobehavioral disorder that is highly sensitive to environmental conditions. Diabetes, 57 (11), 29052910. doi: 10.2337/db08-0210.

21. Oldenhof J., Vickery R., Anafi M., Oak J., Ray A., Schoots O., Pawson T., von Zastrow M., van Tol H.H. (1998). SH3 binding domains in the dopamine D4 receptor. Biochemistry, 37 (45), 15726-15736.

22. Polimorphic site: Exon 3 48bp_VNTR. The Allele Frequency Database. Available at: https://alfred.med.yale.edu/alfred/recordinfo.asp?condition=sites.site_uid=%-27SI000224I.

23. Poston W.S. 2nd, Ericsson M., Linder J., Haddock C.K., Hanis C.L., Nilsson T., Aström M., Foreyt J.P. (1998). D4 dopamine receptor gene exon III polymorphism and obesity risk. Eat Weight Disord, 3 (2), 71-77.

24. Rask-Andersen M., Olszewski P.K., Levine A.S., Schiöth H.B. (2010). Molecular mechanisms underlying anorexia nervosa: focus on human gene association studies and systems controlling food intake. Brain Res Rev, 62 (2), 147-164. doi: 10.1016/j.brainresrev.2009.10.007.

25. Rondou P., Haegeman G., van Craenenbroeck K. (2010). The dopamine D4 receptor: biochemical and signalling properties. Cell Mol Life Sci, 67 (12), 1971-1986. doi: 10.1007/s00018-010-0293-y.

26. Roth C.L., Hinney A., Schur E.A., Elfers C.T., Reinehr T. (2013). Association analyses for dopamine receptor gene polymorphisms and weight status in a longitudinal analysis in obese children before and after lifestyle intervention. BMC Pediatr, 13, 197. doi: 10.1186/1471-2431-13-197.

27. Schoots O., van Tol H.H. (2003). The human dopamine D4 receptor repeat sequences modulate expression. Pharmacogenomics J, 3 (6), 343-348. doi: 10.1038/sj.tpj.6500208.

28. Schultz W. (2015). Neuronal reward and decision signals: from theories to data. Physiol Rev, 95 (3), 853-951. doi: 10.1152/physrev.00023.2014.

29. Shao C., Li Y., Jiang K., Zhang D., Xu Y., Lin L., Wang Q., Zhao M., Jin L. (2006). Dopamine D4 receptor polymorphism modulates cue-elicited heroin craving in Chinese. Psychopharmacology (Berl), 186 (2), 185-190.

30. Sikora M., Gese A., Czypicki R., Gąsior M, Tretyn A., Chojnowski J., Bielinski M., Jaracz M., Kaminska A., Junik R., Borkowska A. (2013). Correlations between polymorphisms in genes coding elements of dopaminergic pathways and body mass index in overweight and obese women. Endokrynol Pol, 64 (2), 101-107.

31. Silveira P.P., Portella A.K., Kennedy J.L., Gaudreau H., Davis C., Steiner M., Soares C.N., Matthews S.G., Sokolowski M.B., Dubé L., Loucks E.B., Hamilton J., Meaney M.J., Levitan R.D.; MAVAN Study Team. (2014). Association between the seven-repeat allele of the dopamine-4 receptor gene (DRD4) and spontaneous food intake in pre-school children. Appetite, 73, 15-22. doi: 10.1016/j.appet.2013.10.004.

32. Sobik L., Hutchison K., Craighead L. (2005). Cue-elicited craving for food: a fresh approach to the study of binge eating. Appetite, 44 (3), 253-261.

33. Stice E., Yokum S., Bohon C., Marti N., Smolen A. (2010). Reward circuitry responsivity to food predicts future increases in body mass: moderating effects of DRD2 and DRD4. Neuroimage, 50 (4), 1618-1625. doi: 10.1016/j.neuroimage.2010.01.081.

34. Uzun M., Saglar E., Kucukyildirim S., Erdem B., Unlu H., Mergen H. (2015). Association of VNTR polymorphisms in DRD4, 5-HTT and DAT1 genes with obesity. Arch Physiol Biochem, 121 (2), 75-79. doi: 10.3109/13813455.2014.985686.

35. Van Tol H.H., Wu C.M., Guan H.C., Ohara K., Bunzow J.R., Civelli O., Kennedy J., Seeman P., Niznik H.B., Jovanovic V. (1992). Multiple dopamine D4 receptor variants in the human population. Nature, 358 (6382), 149-152. doi: 10.1038/358149a0

36. Walley A.J., Asher J.E., Froguel P. (2009). The genetic contribution to non-syndromic human obesity. Nat Rev Genet, 10 (7), 431-442. doi: 10.1038/nrg2594.

37. Weiss J., Mägert H.J., Cieslak A., Forssmann W.G. (1996). Association between different psychotic disorders and the DRD4 polymorphism, but no differences in the main ligand binding region of the DRD4 receptor protein compared to controls. Eur J Med Res, 1 (9), 439-445.

38. World Health Organization. (2005). Preventing chronic diseases: a vital investment. Available at: http://www.who.int/chp/chronic_disease_report/en.

39. World Obesity Federation. Available at: http://www.worldobesity.org/what-we-do/aboutobesity.

40. Yager LM, Garcia AF, Wunsch AM, Ferguson SM. (2015). The ins and outs of the striatum: role in drug addiction. Neuroscience, 301, 529-441. doi: 10.1016/j.neuroscience.2015.06.033.

41. Yilmaz Z., Kaplan A.S., Levitan R.D., Zai C.C., Kennedy J.L. (2012). Possible association of the DRD4 gene with a history of attention-deficit/hyperactivity disorder in women with bulimia nervosa. 1nt J Eat Disord, 45 (4), 622-625. doi: 10.1002/eat.20986.

42. Yokum S., Marti C.N., Smolen A., Stice E. (2014). Relation of the multilocus genetic composite reflecting high dopamine signaling capacity to future increases in BMI. Appetite, 87, 38-45. doi: 10.1016/j.appet.2014.12.202.