Экспрессионные маркеры гематогенного метастазирования HER2-негативного рака молочной железы под действием таксан-содержащих схем неоадъювантной химиотерапии

Обоснование. Неоадъювантная химиотерапия (НХТ) является частым выбором для лечения рака молочной железы (РМЖ) у пациенток с трижды негативными HER2-позитивным подтипами. Использование НХТ при HER2-негативном РМЖ является предметом дискуссий. Для пациенток с HR+/HER2-РМЖ выбор НХТ по-прежнему основан на клинических и патологических характеристиках, а не на биомаркерах с определенной клинической ценностью, в отличие от адъювантной терапии, где сигнатуры экспрессии генов широко используются для принятия решений. Следовательно, крайне важно оценить не только эффективность использования НХТ, но и выявить маркеры для прогнозирования течения заболевания в этой конкретной группе пациенток.

Цель. В настоящей работе проведено изучение изменения экспрессионного профиля HER2-негативных опухолей молочной железы при применении таксан-содержащих схем НХТ.

Материал и методы. В качестве материала использованы парные образцы биопсии до лечения и опухолевой ткани (после НХТ) для 17 пациенток с РМЖ. Экспрессионный ландшафт опухоли оценивался при помощи полнотранкриптомного микроматричного анализа с использованием микрочипов Clariom™ S Assay, human (Affymetrix, USA). Кривые общей и безметастатической выживаемости для пациенток, включенных в исследование, построены по методу Каплана – Майера. Проведена валидация полученного результата на независимой выборке.

Результаты. В результате сравнения экспрессионного профиля опухоли пациенток до и после НХТ таксан-содержащими схемами определено, что в опухоли до лечения уровень экспрессии гена PODXL2 в зависимости от ответа на терапию, и в опухоли после проведения НХТ уровень экспрессии генов NR2E1 и TMEM98 в зависимости от статуса гематогенного метастазирования, статистически значимо коррелируют с общей выживаемостью (ОВ) и безметастатической выживаемостью (БМВ) пациентов, соответственно.

Заключение. Идентифицированы потенциальные экспрессионные маркеры объективного ответа на применяемое лечение и прогнозирование возникновения гематогенного метастазирования опухоли молочной железы HER2-негативного при назначении таксан-содержащих схем лечения.

1. Elkholi IE, Lalonde A, Park M, Côté J-F. Breast cancer metastatic dormancy and relapse: an enigma of microenvironment(s). Cancer Res. 2022; 82(24): 4497-4510. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-22-1902

2. Shien T, Iwata H. Adjuvant and neoadjuvant therapy for breast cancer. Japanese J Clin Oncol. 2020; 50(3): 225-9. doi: 10.1093/jjco/hyz213

3. Derouane F, van Marcke C, Berlière M, Gerday A, Fellah L, Leconte I, et al. Predictive biomarkers of response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: current and future perspectives for precision medicine. Cancers. 2022; 14(16): 3876. doi: 10.3390/cancers14163876

4. Spring LM, Bar Y, Isakoff SJ. The evolving role of neoadjuvant therapy for operable breast cancer. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 2022; 20(6): 723-734. doi: 10.6004/jnccn.2022.7016

5. Barzaman K, Moradi-Kalbolandi S, Hosseinzadeh A, Kazemi MH, Khorramdelazad H, Safari E, et al. Breast cancer immunotherapy: current and novel approaches. Int. Immunopharmacology. 2021; 98: 107886. doi: 10.1016/j.intimp.2021.107886

6. Torrisi R, Marrazzo E, Agostinetto E, De Sanctis R, Losurdo A, Masci G, et al. Neoadjuvant chemotherapy in hormone receptor-positive/HER2-negative early breast cancer: when, why and what? Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2021; 160: 103280. doi: 10.1016/j.critrev-onc.2021.103280

7. Andre F, Ismaila N, Allison KH, Barlow WE, Collyar DE, Damodaran S, et al. Biomarkers for adjuvant endocrine and chemotherapy in early-stage breast cancer: ASCO guideline update. Journal of Clinical Oncology. 2022; 40(16): 1816-1837. doi: 10.1200/JCO.22.00069

8. Burstein HJ, Curigliano G, Thürlimann B, Weber WP, Poortmans P, Regan MM, et al. Customizing local and systemic therapies for women with early breast cancer: the St. Gallen International Consensus Guidelines for treatment of early breast cancer 2021. Annals of Oncology. 2021; 32(10): 1216-1235. doi: 10.1016/j.annonc.2021.06.023

9. Garutti M, Griguolo G, Botticelli A, Buzzatti G, De Angelis C, Gerratana L, et al. Definition of high-risk early hormone-positive HER2−negative breast cancer: a consensus review. Cancers. 2022; 14(8): 1898. doi: 10.3390/cancers14081898

10. Allison KH, Hammond MEH, Dowsett M, McKernin SE, Carey LA, Fitzgibbons PL, et al. Estrogen and progesterone receptor testing in breast cancer: ASCO/CAP guideline update. JournalofClinicalOncology. 2020; 38(12): 1346-1366. doi: 10.1200/JCO.19.02309

11. Wolff AC, Hammond MEH, Allison KH, Harvey BE, Mangu PB, McShane LM, et al. Human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline focused update. Archives of pathology and laboratory medicine. 2023; 147(9): 993-1000. doi: 10.5858/arpa.2018-0902-SA

12. Schenker AJ, Ortiz-Hernández GL. CYR61 as a potential biomarker and target in cancer prognosis and therapies. Cells. 2025; 14(11): 761. doi: 10.3390/cells14110761

13. Kim H, Son S, Ko Y, Lim H, Lee J, Lee KM, et al. CYR61 confers chemoresistance by upregulating surviving expression in triple-negative breast cancer. Carcinogenesis. 2024; 45: 510-519. doi: 10.1093/carcin/bgae013

14. Baron V, Adamson ED, Calogero A, Ragona G, Mercola D. The transcription factor EGR1 is a direct regulator of multiple tumor suppressors including TGFbeta1, PTEN, p53, and fibronectin. Cancer Gene Ther. 2006; 13(2): 115-124. doi: 10.1038/sj.cgt.7700896

15. Guevara-Nieto HM, Orozco CA, Parra-Medina RS, Zabaleta J, Lopez-Kleine L, Combita AL. Molecular determinants to neoadjuvant chemotherapy resistance in breast cancer patients: Insights from a Latin-American cohort. Cancer Res. 2025; 85(8_Supplement_1): 4632. doi: 10.1158/1538-7445.AM2025-4632

16. Saha SK, Islam SMR, Saha T, Nishat A, Biswas PK, Gil M, et al. Prognostic role of EGR1 in breast cancer: a systematic review. BMB Rep. 2021; 54(10): 497-504. doi: 10.5483/BMBRep.2021.54.10.087

17. LinY-Y, Wang C-Y, Phan NN, Chiao C-C, Li C-Y, Sun Z, et al. PODXL2 maintains cellular stemness and promotes breast cancer development through the Rac1/Akt pathway. Int J Med Sci. 2020; 17(11): 1639-1651. doi: 10.7150/ijms.46125

18. Lin YY, Wang CY, Phan NN, Chiao CC, Li CY, Sun Z, et al. PODXL2 maintains cellular stemness and promotes breast cancer development through the Rac1/Akt pathway. Int. J. Med. Sci. 2020; 17(11): 1639–1651. doi: 10.7150/ijms.46125

19. Huang D, Chen X, Zeng X, Lao L, Li J, Xing Y, et al. Targeting regulator of G protein signaling 1 in tumor-specific T cells enhances their trafficking to breast cancer. Nat. Immunol. 2021; 22: 865-879. doi: 10.1038/s41590-021-00939-9

20. Sun Y, Guo Y. Expression of Caspase-1 in breast cancer tissues and its effects on cell proliferation, apoptosis and invasion. Oncol Lett. 2018; 15: 6431-6435. doi: 10.3892/ol.2018.8176

21. Ma C, Wang Y, Chen W, Hou T, Zhang H, Zhang H, et al. Caspase-1 regulates the apoptosis and pyroptosis induced by phthalocyanine zinc-mediated photodynamic therapy in breast cancer MCF-7 cells. Molecules (Basel, Switzerland). 2023; 28(16): 5934. doi: 10.3390/molecules28165934

22. Cao YiM, Guan LJ, Li Y, Wei ChYu. PANoptosis-related molecular clustering and prognostic signature associated with the immune landscape and therapy response in breast cancer. Medicine. 2024, 103(37): e39511. doi: 10.1097/MD.0000000000039511

23. Hwang PY, Mathur J, Cao Y, Almeida J, Ye J, Morikis V, et al. A Cdh3-β-catenin-laminin signaling axis in a subset of breast tumor leader cells control leader cell polarization and directional collective migration. Dev. Cell. 2023; 58: 34-50. doi: 10.1016/j.devcel.2022.12.005

24. Turova P, Kushnarev V, Baranov O, Butusova A, Menshikova S, Yong ST, et al. The breast cancer classifier refines molecular breast cancer classification to delineate the HER2-low subtype. NPJ Breast Cancer. 2025; 11: 19. doi: 10.1038/s41523-025-00723-0

25. McQuerry JA, Jenkins DF, Yost SE, Zhang Y, Schmolze D, Johnson WE, et al. Pathway activity profiling of growth factor receptor network and stemness path- ways differentiates metaplastic breast cancer histological subtypes. BMC Cancer. 2019; 19: 881. doi: 10.1186/s12885-019-6052-z

26. Liang Z, Wang X, Dong K, Li X, Qin C, Zhou H. Expression pattern and prognostic value of EPHA/EFNA in breast cancer by bioinformatics analysis: revealing its importance in chemotherapy. BioMed Research International. 2021; 2021: 5575704. doi: 10.1155/2021/5575704

27. Nikas I, Giaginis C, Petrouska K, Alexandrou P, Michail A, Sarantis P, et al. EPHA2, EPHA4, and EPHA7 expression in triple-negative breast cancer. Diagnostics. 2022; 12(2): 366. doi: 10.3390/diagnostics12020366

28. Ueo H, Sugimachi K, Gorges TM, Bartkowiak K, Yokobori T, Müller V, et al. Circulating tumour cell-derived plastin3 is a novel marker for predicting long-term prognosis in patients with breast cancer. Br. J. Cancer. 2015; 112: 1519-1526. doi: 10.1038/bjc.2015.132

29. Nelczyk AT, Ma L, Das Gupta A, Gamage HEV, McHenry MT, Henn MA, et al. The nuclear receptor TLX (NR2E1) inhibits growth and progression of triple-negative breast cancer. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Basis of Disease. 2022; 1868(11): 166515. doi: 10.1016/j.bbadis.2022.166515

30. Xu X, Xie X. Transmembrane protein TMEM98 as a multifunctional regulator in cancer: from signaling pathways to translational implications. J. Transl. Med. 2025; 23: 1021. doi: 10.1186/s12967-025-06998-y

31. Herrera-Quiterio GA, Encarnación-Guevara S. The transmembrane proteins (TMEM) and their role in cell proliferation, migration, invasion, and epithelial-mesenchymal transition in cancer. Front Oncol. 2023; 13: 1244740. doi: 10.3389/fonc.2023.1244740

32. Cava C, Armaos A, Lang B, Tartaglia GG, Castiglioni I. Identification of long non-coding RNAs and RNA binding proteins in breast cancer subtypes. Sci Rep. 2022; 12(1): 693. doi: 10.1038/s41598-021-04664-z

33. Wang M, Wei Z, Kong J, Zhao H. Comprehensive evaluation of the relationship between biomarker profiles and neoadjuvant chemotherapy outcomes for breast cancer patients. Diagn Pathol. 2024; 19(1): 53. doi: 10.1186/s13000-024-01451-y