Сравнительная характеристика экспериментальных моделей развития церебральных осложнений при преэклампсии (обзор литературы)

Преэклампсия — мультисистемное осложнение беременности и служит одной из основных причин материнской заболеваемости и смертности во всем мире. Церебральные осложнения, включающие синдром задней обратимой энцефалопатии (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES), эклампсию и инсульт, являются жизнеугрожающими состояниями для матери, требующими углубленного изучения. В то время как диагностические критерии преэклампсии появляются после 20 недель беременности, исходные патогенетические механизмы формируются намного раньше. Клинические исследования имеют очевидные ограничения по определению роли триггерных факторов преэклампсии. Предложенные доклинические модели на животных позволяют воспроизвести отдельные звенья патогенеза преэклампсии, сопровождающиеся развитием характерных клинических симптомов.

Проведен систематический анализ современной литературы, посвященной описанию экспериментальных моделей развития церебральных осложнений при преэклампсии, с использованием информационных баз PubMed, Scopus, MEDLINE, Cochrane Library и eLibrary за период с января 2005 г. по март 2025 г. Стратегия поиска включала комбинации ключевых слов: «преэклампсия», «патогенез», «экспериментальные модели», «отек головного мозга», «синдром задней обратимой энцефалопатии». Первоначальный поиск дал 1236 результатов. После удаления дубликатов и скрининга по критериям включения (оригинальность, релевантность теме, доступность) для детального анализа было отобрано 50 публикаций. В данном обзоре сравниваются различные доклинические модели преэклампсии по их клинической релевантности и способности воспроизводить PRES. Описаны патогенетические механизмы развития церебральных нарушений наиболее широко изученных экспериментальных моделей, основанных на ангиогенном дисбалансе, плацентарной ишемии, а также ингибировании эндотелиальной синтазы оксида азота. Представлены преимущества и недостатки каждого метода моделирования гипертензивных расстройств во время беременности с учетом PRES-релевантности. Отдельно описаны PRES-модели, включающие некоторые гипертензивные и комбинированные модели. Хотя преэклампсия - патология, присущая исключительно человеку, экспериментальные модели на животных играют ключевую роль в исследовании патофизиологии этого осложнения беременности и остаются важным инструментом для разработки новых методов диагностики и терапии.

1. Wu P, Green M, Myers JE. Hypertensive disorders of pregnancy. BMJ. 2023; 381: e071653. doi: 10.1136/bmj-2022-071653

2. Rana S, Lemoine E, Granger JP, Karumanchi SA. Preeclampsia: Pathophysiology, Challenges, and Perspectives. Circ. Res. 2020; 126(1): e8. doi: 10.1161/RES.0000000000000315

3. Mustary M, Ansariadi, Syam A, Riskiyani S, Erika KA, Moedjiono AI, et al. Preeclampsia: Etiology, Pathophysiology, Risk Factors, Impact and Prevention: A Narrative Review. Iran J Public Health. 2024; 53(11): 23922403. doi: 10.18502/ijph.v53i11.16941

4. Torres-Torres J, Espino-Y-Sosa S, Martinez-Portilla R, Borboa-Olivares H, Estrada-Gutierrez G, Acevedo-Gallegos S, et al. A Narrative Review on the Pathophysiology of Preeclampsia. Int J Mol Sci. 2024; 25(14): 7569. doi: 10.3390/ijms25147569

5. Brown MA, Magee LA, Kenny LC, Karumanchi SA, Mc-Carthy FP, Saito S, et al. Hypertensive Disorders of Pregnancy: ISSHP Classification, Diagnosis, and Management Recommendations for International Practice. Hypertension. 2018; 72(1): 24-43. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.10803

6. Fishel Bartal M, Sibai BM. Eclampsia in the 21st century. Am J Obstet Gynecol. 2022; 226(2S): S1237-S1253. doi: 10.1016/j.ajog.2020.09.037

7. Mahendra V, Clark SL, Suresh MS. Neuropathophys-iology of preeclampsia and eclampsia: A review of cerebral hemodynamic principles in hypertensive disorders of pregnancy. Pregnancy Hypertens. 2021; 23: 104-111. doi: 10.1016/j.preghy.2020.10.013

8. Escudero C, Kupka E, Ibanez B, Sandoval H, Troncoso F, Wikstrom AK, et al. Brain Vascular Dysfunction in Mothers and Their Children Exposed to Preeclampsia. Hypertension. 2023; 80(2): 242-256. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.122.19408

9. Largeau B, Bergeron S, Auger F, Salmon Gandonniere C, Jonville-Bera AP, Ehrmann S, et al. Experimental Models of Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome: A Review From Pathophysiology to Therapeutic Targets. Stroke. 2024; 55(2): 484-493. doi: 10.1161/STROKEAHA.123.044533

10. Waghamare S, Juneja A, Samanta R, Gaurav A. Posterior reversible encephalopathy syndrome-associated bilateral cortical blindness as presenting feature of severe pre-eclampsia. BMJ Case Rep. 2021; 14(7): e244797. doi: 10.1136/bcr-2021-244797

11. Jones-Muhammad M, Warrington JP. Cerebral Blood Flow Regulation in Pregnancy, Hypertension, and Hypertensive Disorders of Pregnancy. Brain Sci. 2019; 9(9): 224. doi: 10.3390/brainsci9090224

12. Cipolla MJ, Bishop N, Chan SL. Effect of pregnancy on autoregulation of cerebral blood flow in anterior versus posterior cerebrum. Hypertension. 2012; 60(3): 705-711. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.112.198952

13. Claassen JAHR, Thijssen DHJ, Panerai RB, Faraci FM. Regulation of cerebral blood flow in humans: physiology and clinical implications of autoregulation. Physiol Rev. 2021; 101(4): 1487-1559. doi: 10.1152/phys-rev.00022.2020

14. Kornacki J, Olejniczak O, Sibiak R, Gutaj P, Wender-Ozegowska E. Pathophysiology of Pre-Eclampsia-Two Theories of the Development of the Disease. Int J Mol Sci. 2023; 25(1): 307. doi: 10.3390/ijms25010307

15. Turbeville HR, Sasser JM. Preeclampsia beyond pregnancy: long-term consequences for mother and child. Am J Physiol Renal. Physiol. 2020; 318(6): F1315-F1326. doi: 10.1152/ajprenal.00071.2020

16. Bakrania BA, George EM, Granger JP. Animal models of preeclampsia: investigating pathophysiology and therapeutic targets. Am J Obstet Gynecol. 2022; 226(2S): S973-S987. doi: 10.1016/j.ajog.2020.10.025

17. Roberts JM, Rich-Edwards JW, McElrath TF, Garmire L, Myatt L; Global Pregnancy Collaboration. Subtypes of Preeclampsia: Recognition and Determining Clinical Usefulness. Hypertension. 2021; 77(5): 1430-1441. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.120

18. Aneman I, Pienaar D, Suvakov S, Simic TP, Garovic VD, McClements L. Mechanisms of Key Innate Immune Cells in Early- and Late-Onset Preeclampsia. Front Immunol. 2020; 11: 1864. doi: 10.3389/fimmu.2020.01864

19. Ren Z, Gao Y, Gao Y, Liang G, Chen Q, Jiang S, et al. Distinct placental molecular processes associated with early-onset and late-onset preeclampsia. Theranostics. 2021; 11(10): 5028-5044. doi: 10.7150/thno.56141

20. Ramdin S, Baijnath S, Naicker T, Govender N. The Clinical Value of Rodent Models in Understanding Preeclampsia Development and Progression. Curr Hypertens. Rep. 2023; 25(6): 77-89. doi: 10.1007/s11906-023-01233-9

21. Marshall SA, Hannan NJ, Jelinic M, Nguyen TPH, Girling JE, Parry LJ. Animal models of preeclampsia: translational failings and why. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2018; 314(4): R499-R508. doi: 10.1152/ajp-regu.00355.2017

22. Chau K, Welsh M, Makris A, Hennessy A. Progress in preeclampsia: the contribution of animal models. J Hum Hypertens. 2022; 36(8): 705-710. doi: 10.1038/s41371-021-00637-x

23. Soares MJ, Varberg KM, Iqbal K. Hemochorial placentation: development, function, and adaptations. Biol Reprod. 2018; 99(1): 196-211. doi: 10.1093/biolre/ioy049

24. Shu W, Li H, Gong H, Zhang M, Niu X, Ma Y, et al. Evaluation of blood vessel injury, oxidative stress and circulating inflammatory factors in an L-NAME-induced pre-eclampsia-like rat model. Exp Ther Med. 2018; 16(2): 585-594. doi: 10.3892/etm.2018.6217

25. Clayton AM, Shao Q, Paauw ND, Giambrone AB, Granger JP, Warrington JP. Postpartum increases in cerebral edema and inflammation in response to placental ischemia during pregnancy. Brain Behav. Immun. 2018; 70: 376-389. doi: 10.1016/j.bbi.2018.03.028

26. Warrington JP, Fan F, Murphy SR, Roman RJ, Drummond HA, Granger JP, et al. Placental ischemia in pregnant rats impairs cerebral blood flow autoregulation and increases blood-brain barrier permeability. Physiol. Rep. 2014; 2(8): e12134. doi: 10.14814/phy2.12134

27. Pérez-Gutiérrez L, Ferrara N. Biology and therapeutic targeting of vascular endothelial growth factor A. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2023; 24(11): 816-834. doi: 10.1038/s41580-023-00631-w

28. Torres-Vergara P, Rivera R, Escudero C. How Soluble Fms-Like Tyrosine Kinase 1 Could Contribute to Blood-Brain Barrier Dysfunction in Preeclampsia? Front. Physiol. 2022; 12: 805082. doi: 10.3389/fphys.2021.805082

29. Zeisler H, Llurba E, Chantraine F, Vatish M, Staff AC, Sennstrom M, et al. Predictive Value of the sFlt-1:PlGF Ratio in Women with Suspected Preeclampsia. N Engl J Med. 2016; 374(1): 13-22. doi: 10.1056/NEJMoa1414838

30. Bergmann A, Ahmad S, Cudmore M, Gruber AD, Wittschen P, Lindenmaier W, et al. Reduction of circulating soluble Flt-1 alleviates preeclampsia-like symptoms in a mouse model. J Cell Mol Med. 2010; 14(6B): 1857-1867. doi: 10.1111/j.1582-4934.2009.00820.x

31. Jiang Z, Zou Y, Ge Z, Zuo Q, Huang SY, Sun L. A Role of sFlt-1 in Oxidative Stress and Apoptosis in Human and Mouse Pre-Eclamptic Trophoblasts. Biol Reprod. 2015; 93(3): 73. doi: 10.1095/biolreprod.114.126227

32. Bean C, Spencer SK, Bowles T, Kyle PB, Williams JM, Gibbens J, et al. Inhibition of T-cell activation attenuates hypertension, TNFa, IL-17, and blood-brain barrier permeability in pregnant rats with angiogenic imbalance. Am. J. Reprod. Immunol. 2016; 76(4): 272-279. doi: 10.1111/aji.12547

33. Wallace K, Morris R, Kyle PB, Cornelius D, Darby M, Scott J, et al. Hypertension, inflammation and T lymphocytes are increased in a rat model of HELLP syndrome. Hypertens Pregnancy. 2014; 33(1): 41-54. doi: 10.3109/10641955.2013.835820

34. Bergman L, Acurio J, Leon J, Gatu E, Friis T, Nelander M, et al. Preeclampsia and Increased Permeability Over the Blood-Brain Barrier: A Role of Vascular Endothelial Growth Receptor 2. Am J Hypertens. 2021; 34(1): 73-81. doi: 10.1093/ajh/hpaa142

35. Torres-Vergara P, Troncoso F, Acurio J, Kupka E, Bergman L, Wikstrom AK, et al. Dysregulation of vascular endothelial growth factor receptor 2 phosphorylation is associated with disruption of the blood-brain barrier and brain endothelial cell apoptosis induced by plasma from women with preeclampsia. Biochim Biophys Acta Mol. Basis Dis. 2022; 1868(9): 166451. doi: 10.1016/j.bba-dis.2022.166451

36. Bakrania BA, Hall ME, Shahul S, Granger JP. The Reduced Uterine Perfusion Pressure (RUPP) rat model of preeclampsia exhibits impaired systolic function and global longitudinal strain during pregnancy. Pregnancy Hypertens. 2019; 18: 169-172. doi: 10.1016/j.preghy.2019.10.001

37. Boeldt DS, Bird IM. Vascular adaptation in pregnancy and endothelial dysfunction in preeclampsia. J Endocrinol. 2017; 232(1): R27-R44. doi: 10.1530/JOE-16-0340

38. Li J, LaMarca B, Reckelhoff JF. A model of preeclampsia in rats: the reduced uterine perfusion pressure (RUPP) model. Am J Physiol Heart Circ. Physiol. 2012; 303(1): H1-H8. doi: 10.1152/ajpheart.00117.2012

39. Ryan MJ, Gilbert EL, Glover PH, George EM, Masterson CW, McLemore GR Jr, et al. Placental ischemia impairs middle cerebral artery myogenic responses in the pregnant rat. Hypertension. 2011; 58(6): 1126-1131. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.181453

40. Warrington JP. Placental ischemia increases seizure susceptibility and cerebrospinal fluid cytokines. Physiol Rep. 2015; 3(11): e12634. doi: 10.14814/phy2.12634

41. Zhang LW, Warrington JP. Magnesium Sulfate Prevents Placental Ischemia-Induced Increases in Brain Water Content and Cerebrospinal Fluid Cytokines in Pregnant Rats. Front Neurosci. 2016; 10: 561. doi: 10.3389/fnins.2016.00561

42. LaMarca B, Amaral LM, Harmon AC, Cornelius DC, Faulkner JL, Cunningham MW Jr. Placental Ischemia and Resultant Phenotype in Animal Models of Preeclampsia. Curr Hypertens Rep. 2016; 18(5): 38. doi: 10.1007/s11906-016-0633-x

43. Leiva A, Fuenzalida B, Barros E, Sobrevia B, Salsoso R, Saez T, et al. Nitric oxide is a central common metabolite in vascular dysfunction associated with diseases of human pregnancy. Curr Vasc Pharmacol. 2016; 14(3): 237-259. doi: 10.2174/1570161114666160222115158

44. Talman WT, Nitschke Dragon D. Neuronal nitric oxide mediates cerebral vasodilatation during acute hypertension. Brain Res. 2007; 1139: 126-132. doi: 10.1016/j.brainres.2007.01.008

45. Yadav VR, Teng B, Mustafa SJ. Enhanced A1 ade-nosine receptor-induced vascular contractions in mesenteric artery and aorta of in L-NAME mouse model of hypertension. Eur J Pharmacol. 2019; 842: 111-117. doi: 10.1016/j.ejphar.2018.10.024

46. Магомедова Ш.М., Мурашко А.В. Варианты экспериментального моделирования плацентарной недостаточности и преэклампсии. Известия Дагестанского государственного педагогического университета. Естественные и точные науки. 2012; 1(18): 66-71.

47. Wang Q, Huang B, Shen G, Zeng Y, Chen Z, Lu C, et al. Blood-Brain Barrier Disruption as a Potential Target for Therapy in Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome: Evidence From Multimodal MRI in Rats. Front Neurol. 2019; 10: 1211. doi: 10.3389/fneur.2019.01211

48. Capone C, Faraco G, Park L, Cao X, Davisson RL, Iadecola C. The cerebrovascular dysfunction induced by slow pressor doses of angiotensin II precedes the development of hypertension. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2011; 300(1): H397-H407. doi: 10.1152/ajpheart.00679.2010

49. Cotechini T, Komisarenko M, Sperou A, Macdonald-Goodfellow S, Adams MA, Graham CH. Inflammation in rat pregnancy inhibits spiral artery remodeling leading to fetal growth restriction and features of preeclampsia. J Exp Med. 2014; 211(1): 165-179. doi: 10.1084/jem.20130295

50. Fang X, Liang Y, Chen D, Liu Y, Xie M, Zhang W. Contribution of excess inflammation to a possible rat model of eclamptic reversible posterior leukoencephalopathy syndrome induced by lipopolysaccharide and pentylenetetrazol: A preliminary study. Cytokine. 2020; 135: 155212. doi: 10.1016/j.cyto.2020.155212