Липополисахарид-связывающие системы в патогенезе сосудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа

Обоснование. Нарушение гликемии при сахарном диабете 1-го типа (СД1) приводит к развитию окислительного стресса и повреждению барьерных органов для липополисахарида (ЛПС), что сопровождается повышенной его транслокацией в системный кровоток, индуцируя сосудистое поражение.
Цель исследования. Определение влияния уровня основных липополисахарид-связывающих систем на риск развития макро- и микрососудистых осложнений СД1.
Материалы и методы. В исследование было включено 92 пациента с верифицированным диагнозом Сахарный диабет 1-го типа. Пациентам было проведено исследование биоматериала (плазмы крови) методом иммуноферментного анализа (ИФА) для определения уровня липополисахарид-связывающего белка (ЛСБ), бактерицидного белка, повышающего проницаемость (BPI) и sCD14, а также маркера системного воспаления – СРБ. Для оценки качества эффективности прогностической модели, а также для нахождения оптимальной
точки (точка cut-off) порогового значения уровня исследуемых маркеров применялся ROC-анализ с построением ROC-кривой.
Результаты. В результате ROC-анализа выявлены статистически значимые модели взаимосвязи уровня ЛСБ периферической крови с риском развития артериальной гипертензии (АГ) у пациентов с СД1 (p = 0,014), а также взаимосвязи уровня ЛСБ и sCD14 периферической крови с риском развития диабетической нефропатии (ДН) у пациентов с СД1 (p = 0,042 и p = 0,048).
Заключение. Нами выявлено наличие статистически значимого влияния концентрации ЛСБ и sCD14 на развитие сосудистых поражений у пациентов с СД1, при этом снижение уровня основных ЛПС-связывающих систем сопровождается повышением риска развития АГ и ДН. Липополисахарид грамотрицательной флоры играет важную роль в развитии осложнений СД1, что во многом связано с особенностями ответа на ЛПС в условиях гипергликемии и нарушения функции нормального ответа на ЛПС, сопровождающегося защитными реакциями и последующим клиренсом ЛПС.

1. Dedov II, Shestakova MV, Vikulova OK, Zheleznyakova AV, Isakov MA, Sazonova DV, et al. Diabetes mellitus in the Russian Federation: dynamics of epidemiological indicators according to the Federal Register of Diabetes Mellitus for the period 2010–2022. Diabetes mellitus. 2023; 26(2): 104-123. doi: 10.14341/DM13035

2. Lithovius R, Groop PH. The many faces of hypertension in individuals with type 1 diabetes. Diabetes Research and Clinical Practice. 2023; 197: 110564. doi: 10.1016/j.diabres.2023.110564

3. Yamazaki D, Hitomi H, Nishiyama A. Hypertension with diabetes mellitus complications. Hypertens Res. 2018; 41(3): 147-156. doi: 10.1038/s41440-017-0008-y

4. Jia G, Sowers JR. Hypertension in Diabetes: An Update of Basic Mechanisms and Clinical Disease. Hypertension. 2021; 78(5): 1197-1205. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.121.17981

5. Lespagnol E, Dauchet L, Pawlak-Chaouch M, et al. Early Endothelial Dysfunction in Type 1 Diabetes is accompanied by an impairment of Vascular Smooth Muscle Function: A Meta-Analysis. Frontiers in Endocrinology. 2020; 11: 22-25. doi: 10.3389/fendo.2020.00203

6. Huang Q, Yang D, Deng H, Liang H, Zheng X. Association between Metabolic Syndrome and Microvascular Complications in Chinese Adults with Type 1 Diabetes Mellitus. Diabetes Metab Journal. 2022; 46(1): 93-103. doi: 10.4093/dmj.2020.0240

7. Del Chierico F, Rapini N, Deodati A, Matteoli MC, Cianfarani S, Putignani L. Pathophysiology of Type 1 Diabetes and gut microbiota role. Int J Mol Sci. 2022; 23(23): 14650. doi: 10.3390/ijms232314650

8. He Y, Ou Z, Chen X, Zu X, Liu L, Li Y, et al. LPS/TLR4 Signaling Enhances TGF-β Response through Downregulating BAMBI during Prostatic Hyperplasia. Sci Rep. 2016; 31(6): 27051. doi: 10.1038/srep27051

9. Okorokov PL, Anikhovskaia IA, Volkov IE, Yakovlev MYu. Intestinal endotoxin as a trigger of type 1 diabetes mellitus. Hum Physiol. 2011; 37(2): 247-249. doi: 10.1134/S0362119711020137

10. Aravindhan V, Mohan V, Arunkumar N, Sandhya S, Babu S. Chronic Endotoxemia in Subjects with Type-1 Diabetes is seen much before the onset of Microvascular Complications. PLoS One. 2015; 10(9): e0137618. doi: 10.1371/journal.pone.0137618

11. Fedulovs A, Pahirko L, Jekabsons K, Kunrade L, Valeinis J, Riekstina U. Association of Endotoxemia with Low-Grade Inflammation, Metabolic Syndrome and Distinct Response to Lipopolysaccharide in Type 1 Diabetes.Biomedicines. 2023; 11(12): 3269. doi: 10.3390/biomedicines11123269

12. Schoeler M, Caesar R. Dietary lipids, gut microbiota and lipid metabolism. Rev Endocr Metab Disord. 2019; 20(4): 461-472. doi: 10.1007/s11154-019-09512-0

13. Yehualashet AS. Toll-like Receptors as a Potential Drug Target for Diabetes Mellitus and Diabetes-associated Complications. Diabetes Metab Syndr Obes. 2020; 13: 4763-4777. doi: 10.2147/DMSO.S274844

14. Ciesielska A, Matyjek M, Kwiatkowska K. TLR4 and CD14 trafficking and its influence on LPS-induced pro-inflammatory signaling. Cell Mol Life Sci. 2021; 78(4): 1233-1261. doi: 10.1007/s00018-020-03656-y

15. Sharygin D, Koniaris LG, Wells C, Zimmers TA, Hamidi T. Role of CD14 in human disease. Immunology. 2023; 169(3): 260-270. doi: 10.1111/imm.13634

16. Zhu K, Wang B, Kan H, Li X, Wang X, Xu K, et al. Preliminary exploration of the role of CD14 mRNA in coronary artery injury in Kawasaki disease. Am J Transl Res. 2024; 16(11): 6867-6888. doi: 10.62347/GFSG6634

17. Yu Y, Song G. Lipopolysaccharide-binding Protein and Bactericidal/Permeability-Increasing Protein in Lipid Metabolism and Cardiovascular Diseases. Adv Exp Med Biol. 2020; 1276: 27-35. doi: 10.1007/978-981-15-6082-8_3

18. Li T, Li X, Liu X, Yang J, Ma C. The elevated expression of TLR4 and MMP9 in human abdominal aortic aneurysm tissues and its implication. BMC Cardiovasc Disord. 2021; 21(1): 378. doi: 10.1186/s12872-021-02193-1

19. Huang L, Li Y, Cheng Z, Lv Z, Luo S, Xia Y. PCSK9 Promotes Endothelial Dysfunction During Sepsis Via the TLR4/MyD88/NF-κB and NLRP3 Pathways. Inflammation. 2023; 46(1): 115-128. doi: 10.1007/s10753-022-01715-z

20. Ferronato S, Scuro A, Fochi S, Orlandi E, Gomez-Lira M, Olivato S, et al. Expression of TLR4-PTGE2 signaling genes in atherosclerotic carotid plaques and peripheral blood. Mol Biol Rep. 2019; 46(1): 1317-1321. doi: 10.1007/s11033-018-4478-z

21. Rice JB, Stoll LL, Li WG, Denning GM, Weydert J, Charipar E, et al. Low-level endotoxin induces potent inflammatory activation of human blood vessels: inhibition by statins. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23(9): 1576-82. doi: 10.1161/01.ATV.0000081741.38087.F9

22. Kumar P, Schroder EA, Rajaram MVS, Harris EN, Ganesan LP. The Battle of LPS Clearance in Host Defense vs. Inflammatory Signaling. Cells. 2024; 13(18): 1590. doi: 10.3390/cells13181590

23. Basic M, Buettner M, Keubler LM. Loss of CD14 leads to disturbed epithelial-B cell crosstalk and impairment of the intestinal barrier after E. coli Nissle monoassociation. Sci Rep. 2018; 8: 719. doi: 10.1038/s41598-017-19062-7

24. Shin A, Connolly S, Kabytaev K. Protein glycation in diabetes mellitus. Adv Clin Chem. 2023; 113: 101-156. doi: 10.1016/bs.acc.2022.11.003