Новый подход к оценке репродуктивных потерь первого триместра беременности

 Обоснование: В настоящее время очевидна роль цитомегаловирусной инфекции в нарушении формирования плаценты и связанных с ним патологических состояний  плода, в основе которых лежат окислительные и воспалительные реакции, вызывающие нарушение  миграции и инвазии трофобластов, ангиогенную модуляцию  плацентарных и маточных сосудов.

Цель исследования: Провести анализ количественных  показателей гипоксией индуцируемого фактора 1α, α- токоферола и докозагексаеновой кислоты в периферической крови в сопоставлении с  морфологическими изменениями в плаценте и слизистой оболочке матки у серопозитивных женщин с самопроизвольным абортом, ассоциированным с  реактивацией цитомегаловирусной инфекции.

Методы: Исследования проводили на сроке беременности 7–9 недель. Проанализировано 67 наблюдений, включающих 35 серопозитивных женщин в первом триместре с самопроизвольным абортом, ассоциированным  с реактивацией цитомегаловирусной  инфекции и 32 здоровых серонеративных женщины с добровольным прерыванием беременности. В качестве исследуемого материала использовали стабилизированную кровь из вены, эпителий внутренней поверхности щеки,  цервикального канала, мочу, ворсинчатый хорион, слизистую оболочку матки. Метод иммуноферментного анализа использовали для выявления серологических  маркеров цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ-IgG/IgM-антител, авидность ЦМВ-IgG), содержания гипоксией индуцируемого фактора 1α, α-токоферол – флюорометрическим методом, ПЦР (полимеразную цепную  реакцию) в режиме реального времени – ДНК  ЦМВ, метод газожидкостной хроматографии –  докозагексаеновой кислоты, гистологические методы – общий план строения ворсинчатого хориона и слизистой оболочки матки.

Результаты: У серопозитивных женщин с самопроизвольным абортом, ассоциированным с  реактивацией цитомегаловирусной инфекции, средние показатели гипоксией индуцируемого фактора 1α были выше в 1,54 раза, α-токоферола и докозагексаеновой кислоты ниже в 1,71 раза и в 1,40 раза (p <0,001 соответственно), чем в группе серонегативных женщин. Выявлены сильные обратные корреляции. Морфологически  выявлялись признаки задержки формирования ворсин,  децидуализации стромы эндометрия и образования маточно-плацентарных сосудов.

Заключение. У серопозитивных женщин с самопроизвольным абортом, ассоциированным с реактивацией цитомегаловирусной инфекции выявлена  сильная связь высоких показателей HIF-1α со снижением α-токоферола и ДГК в периферической крови, что может рассматриваться как неблагоприятный фактор нарушения  формирования плаценты.  

1. Макаров И. О., Воеводин С. М., Шеманаева Т. В. Особенности плацентарной недостаточности при наличии внутриутробной инфекции. Врач-аспирант. 2012; 1. 2 (50): 253–258

2. Надеев А. П., Травин М. А., Дробинская А. Н., Карпов М. А., Телятникова Н. В., Жукова В. А. и др. Особенности инфицирования плаценты цитомегаловирусом и вирусом простого герпеса второго типа при доношенной беременности. Journal of Siberian Medical Sciences. 2015; 3: 83

3. Андриевская И. А., Луценко М. Т., Петрова К. К., Кочегарова Е. Ю., Приходько Н. Г. Плацентарный фактор роста как маркер угрозы ранних самопроизвольных выкидышей при цитомегаловирусной инфекции. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2017; 64: 55–59. doi: 10.12737/article_59360cc93f6447.76641762

4. Charostad J, Mokhtari-Azad DV, Mph MT, Ph D, Yavarian J, Ghavami N, et al. Detection of human herpes viruses 1–5 in miscarriage: A case-control study. Int J Reprod Biomed. 2020; 18 (7): 501–508. doi: 10.18502/ijrm.v13i7.7367

5. Li JM, Zhang HF, Zhang XQ, Huang GL, Huang HZ, Yu WW. Genetic mechanism associated with congenital cytomegalovirus infection and analysis of effects of the infection on pregnancy outcome. Genet Mol Res. 2015; 14 (4): 13247–13257. doi: 10.4238/2015.October.26.21

6. Njue A, Coyne C, Margulis AV, Wang D, Marks MA, Russell K, et al. The Role of Congenital Cytomegalovirus Infection in Adverse Birth Outcomes: A Review of the Potential Mechanisms. Viruses. 2020; 13 (1): 20. doi: 10.3390/v13010020

7. Pass RF, Arav-Boger R. Maternal and fetal cytomegalovirus infection: diagnosis, management, and prevention. F1000Res. 2018; 7: 255. doi: 10.12688/f1000research.12517.1

8. Стрижаков А. Н., Кушлинский Н. Е., Тимохина Е. В., Тарабрина Т. В. Роль ангиогенных факторов роста в прогнозировании плацентарной недостаточности. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2009; 8 (4): 5–11

9. Михайлин Е. С., Толибова Г. Х., Траль Т. Г. Морфофункциональные особенности последов у несовершеннолетних женщин. Журнал акушерства и женских болезней. 2016; 65 (5): 41–48. doi.org/10.17816/JOWD65541-48

10. Большакова М. В., Беженарь В. Ф., Павлова Н. Г., Пастушенков В. Л., Габаева М. М. Современные представления о патогенезе гипоксии плода и роли в нем гипоксия-индуцируемого фактора (HIF). Акушерство и гинекология Санкт-Петербурга. 2019; 1: 19–24.

11. Macklin PS, McAuliffe J, Pugh CW, Yamamoto A. Hypoxia and HIF pathway in cancer and the placenta. Placenta. 2017; 56: 8–13. doi: 10.1016/j.placenta.2017.03.010

12. Yu N, Wu JL, Xiao J, Fan L, Chen SH, Li W. HIF-1α regulates angiogenesis via Notch1/STAT3/ETBR pathway in trophoblastic cells. Cell Cycle. 2019; 18 (24): 3502–3512. doi: 10.1080/15384101.2019.1689481

13. Pandya AD, Das MK, Sarkar A, Vilasagaram S, Basak S, Duttaroy AK. Tube formation in the first trimester placental trophoblast cells: Differential effects of angiogenic growth factors and fatty acid. Cell. Biol. Int. 2016; 40 (6): 652–661. doi: 10.1002/cbin.10601

14. Kasture V, Sundrani D, Dalvi S, Swamy M, Kale A, Joshi S. Maternal omega-3 fatty acids and vitamin E improve placental angiogenesis in late-onset but not early-onset preeclampsia. Mol. Cell. Biochem. 2019; 461 (1-2): 159–170. doi:10.1007/s11010-019-03599-4

15. Taneda S, Honda K, Tomidokoro K, Uto K, Nitta K, Oda H. Eicosapentaenoic acid restores diabetic tubular injury through regulating oxidative stress and mitochondrial apoptosis. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2010; 299 (6): F1451-F1461. doi: 10.1152/ajprenal.00637.2009

16. Rathod RS, Khaire AA, Kale AA, Joshi SR. Maternal omega-3 fatty acid supplementation to a vitamin B12 deficient diet normalizes angiogenic markers in the pup brain at birth. Int. J. Dev Neurosci. 2015; 43 (1): 43–49. doi:10.1016/j.ijdevneu.2015.04.006

17. Hansen LG, Warwich WI. Flurometric micromethod for serum tocoferol. Am. J. Chen Pathology. 1966; 36 (1): 137–138.

18. Морозова О. Л., Мальцева Л. Д., Макарова В. Д. VEGF – маркер гипоксии при повреждении почек различного генеза. Патогенез. 2018; 16 (2): 62–69. doi: 10.25557/2310–0435.2018.0262–69

19. Azliana AF, Zainul-Rashid MR, Chandramaya SF, Farouk WI, Nurwardah A, Wong YP, Tan GC. Vascular endothelial growth factor expression in placenta of hypertensive disorder in pregnancy. Indian J Pathol Microbiol. 2017; 60 (4): 515–520. doi: 10.4103/IJPM.IJPM_376_16

20. Макаров О. В., Волкова Е. В., Лысюк Е. Ю., Копылова Ю. В. Фетоплацентарный ангиогенез у беременных с плацентарной недостаточностью. Акушерство, гинекология, репродукция. 2013; 7 (3): 13–19

21. Zhao H, Narasimhan P, Kalish F, Wong RJ, Stevenson DK. Dysregulation of hypoxia-inducible factor-1α (Hif1α) expression in the Hmox1-deficient placenta. Placenta. 2020; 99: 108–116. doi: 10.1016/j.placenta.2020.07.015

22. Левченкова О. С., Новиков В. Е. Индукторы регуляторного фактора адаптации к гипоксии. Российский медико-биологический вестник им. акад. И. П. Павлова. 2014; 2: 135–145

23. Мельник А. А. Гипоксией индуцированный фактор для лечения анемии при хронической болезни почек. Почки. 2018; 7 (4): 311–321. doi: 10.22141/2307–257.7.4.2018.148522

24. Беженарь В. Ф., Павлова Н. Г., Большакова М. В., Пастушенков В. Л., Карев В. Е. Экспрессия гипоксия- индуцированого фактора (HIF1α) в плацентах при хронической плацентарной недостаточности в конце беременности. Уральский медицинский журнал. 2020; 5 (188): 141–145. doi: 10.25694/URMJ.2020.05.29

25. Ишутина Н. А., Андриевская И. А., Дорофиенко Н. Н. Малоновый диальдегид и фактор некроза опухолей α в периферической крови беременных с цитомегаловирусной инфекцией. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2015; 55: 78–81

26. de Wit RH, Mujić-Delić A, van Senten JR, Fraile-Ramos A, Siderius M, Smit MJ. Human cytomegalovirus encoded chemokine receptor US28 activates the HIF-1α/PKM2 axis in glioblastoma cells. Oncotarget. 2016; 7 (42): 67966–67985. doi: 10.18632/oncotarget.11817

27. He C, Shan N, Xu P, Ge H, Yuan Y, Liu Y, et al. Hypoxiainduced Downregulation of SRC-3 Suppresses Trophoblastic Invasion and Migration Through Inhibition of the AKT/mTOR Pathway: Implications for the Pathogenesis of Preeclampsia. Sci Rep. 2019; 9 (1): 10349. doi: 10.1038/s41598-019-46699-3

28. Ишутина Н. А., Дорофиенко Н. Н. Пероксидация липидов при беременности, осложненной цитомегаловирусной инфекцией. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2014; 54: 56–59

29. Kasimanickam RK, Kasimanickam VR, Haldorson GJ, Tibary A. Effect of tocopherol supplementation during last trimester of pregnancy on mRNA abundances of interleukins and angiogenesis in ovine placenta and uterus. Reprod. Biol. Endocrinol. 2012; 10:4. doi: 10.1186/1477-7827-10-4

30. Kasimanickam RK, Kasimanickam VR, Rodriguez JS, Pelzer KD, Sponenberg PD, Thatcher CD. Tocopherol induced angiogenesis in placental vascular network in late pregnant ewes. Reprod. Biol. Endocrinol. 2010; 8: 86. doi.org/10.1186/1477-7827-8-86

31. Basak S, Das MK, Duttaroy AK. Fatty acid-induced angiogenesis in first trimester placental trophoblast cells: possible roles of cellular fatty acid-binding proteins. Life Sci. 2013; 93 (21): 755–762. doi: 10.1016/j. lfs.2013.09.024

32. Rada CC, Murray G, England SK. The SK3 channel promotes placental vascularization by enhancing secretion of angiogenic factors. American Journal of physiology, endocrinology and metabolism. 2014; 307 (10): E935–943. doi: 10.1152/ajpendo.00319.2014

33. Irwin DC, McCord JM, Nozik-Grayck E, Beckly G, Foreman B, Sullivan T, White M, T Crossno JJr, Bailey D, Flores SC, Majka S, Klemm D, van Patot MC. A potential role for reactive oxygen species and the HIF-1alpha-VEGF pathway in hypoxiainduced pulmonary vascular leak. Free Radic Biol Med. 2009; 47 (1): 55–61. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2009.03.027