Роль медиаторов воспаления в развитии эндотелиальной дисфункции сосудов пуповины при реактивации латентной цитомегаловирусной инфекции в третьем триместре беременности

Обоснование. Эндотелиальные клетки являются местом продуктивной репликации, гематогенного распространения и персистенции для множества вирусов, включая цитомегаловирус, которые играют решающую роль в развитии сосудистых осложнений, связанных с цитомегаловирусной инфекцией из-за развивающейся эндотелиальной дисфункции.

Цель исследования: выявить роль медиаторов воспаления (фактор некроза опухоли альфа, интерлекин1β, интерлейкин-8) в формировании дисфункции эндотелия сосудов пуповины при реактивации латентной цитомегаловирусной инфекции в третьем триместре беременности.

Методы. Стандартным методом твердофазного («сэндвич»-вариант) иммуноферментного анализа проведено изучение провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли альфа, интерлейкин-1β, -8), эндотелина-1, нитрит-аниона в крови пуповины новорождённых от матерей, перенёсших в третьем триместре реактивацию латентной цитомегаловирусной инфекции. В работу включены данные обследования 78 новорождённых, родившихся в срок 38–40 недель беременности. Из них 45 новорождённых от ЦМВ-серопозитивных женщин с реактивацией латентной инфекции в третьем триместре беременности (основная группа) и от 33 ЦМВ-серонегативных женщин (контрольная группа). Материалом для исследования была выбрана сыворотка крови вены пуповины.

Результаты. В крови пуповины новорождённых от матерей с реактивацией латентной цитомегаловирусной инфекции в третьем триместре беременности выявлялся высокий уровень прововспалительных цитокинов: фактора некроза опухолей альфа, интерлекина-1β, интерлейкина-8 (p < 0,001) при одновременном повышении содержания эндотелина-1 и нитрит-аниона (p < 0,001), по сравнению с аналогичными показателями здоровых новорождённых детей.

Заключение. Реактивация латентной цитомегаловирусной инфекции в третьем триместре беременности сопряжена с формированием системного фетального воспалительного ответа, определяемого высокой концентрацией медиаторов воспаления (фактор некроза опухоли альфа, интерлекин-1β, интерлейкин-8) и повышением вазоактивных соединений (эндотелин-1 и нитрит-анион), приводящих к формированию дисфункции эндотелия сосудов пуповины. 

1. Левкович А.Ю., Афонин А.А., Левкович М.А., Кравченко Л.В. Оценка состояния врождённого иммунного ответа у новорождённых с генерализованной герпетической инфекцией. Медицинский вестник Юга России. 2013; (4): 92-94. doi: 10.21886/2219-8075-2013-4-92-94

2. Bughio F, Umashankar M, Wilson J, Goodrum F. Human cytomegalovirus ul135 and ul136 genes are required for postentry tropism in endothelial cells. J Virol. 2015; 89(13): 6536-6550. doi: 10.1128/JVI.00284-15

3. Карпова А.Л., Нароган М.В., Карпов Н.Ю. Врождённая цитомегаловирусная инфекция: диагностика, лечение и профилактика. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2017; 62(1): 10-18. doi: 10.21508/1027-4065-2017-62-1-10-18

4. Петрова К.К. Оценка относительного риска внутриутробной инфекции плода при цитомегаловирусной инфекции на ранних сроках беременности. Acta biomedica scientifica. 2019; 4(3): 44-51. doi: 10.29413/ABS.2019-4.3.6

5. Schaefer MR, Holttum J, Olson M, Westenberg D, Rubin N, Schleiss MR, et al. Development and assessment of a prenatal cytomegalovirus (CMV) educational survey: Implementation and impact in a metropolitan university-based clinic. IntJ Womens Health. 2020. 12: 1205-1214. doi: 10.2147/IJWH.S276214

6. Баранова И.П., Коннова О.А., Керимова Ж.Н., Лесина О.Н., Никольская М.В., Краснова Л.И. Цитомегаловирусная инфекция. Пенза; 2008.

7. Хлипунова Д.А., Панова И.А., Кудряшова А.В., Попова И.Г. Экспрессия молекул межклеточной адгезии и эндотелиальная дисфункция у беременных женщин с гипертензивными нарушениями. Мать и дитя в Кузбассе. 2014; 2(57): 126-126.

8. Шатунова Е.П., Линева О.И. Роль показателей системы гемостаза и эндотелиальной дисфункции в оценке степени тяжести и прогнозирования развития ДВС-синдрома у беременных с гриппом A(H1N1). Практическая медицина. 2019; 17(4): 57-61. doi: 10.32000/2072-1757-2019-4-57-61

9. Greco E, Lupia E, Bosco O, Vizio B, Montrucchio G. Platelets and multi-organ failure in sepsis. Int J Mol Sci. 2017; 18(10): 2200. doi: 10.3390/ijms18102200

10. Fiorentini S, Luganini A, Dell’Oste V, Lorusso B, Cervi E, Caccuri F, et al. Human cytomegalovirus productively infects lymphatic endothelial cells and induces a secretome that promotes angiogenesis and lymphangiogenesis through interleukin-6 and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. J Gen Virol. 2011; 92(Pt 3): 650-660. doi: 10.1099/vir.0.025395-0

11. Gombos RB, Wolan V, McDonald K, Hemmings DG. Impaired vascular function in mice with an active cytomegalovirus infection. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009; 296(4): H937-945. doi: 10.1152/ajpheart.01027.2008

12. Дорофиенко Н.Н., Андриевская И.А., Ишутина Н.А. Провоспалительные цитокины и состояние эндотелия сосудов пуповины при цитомегаловирусной инфекции. Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2015; 1: 58-61.

13. Higashi Y, Noma K, Yoshizumi M, Kihara M. Endothelial function and oxidative stress in cardiovascular diseases. Circulation J. 2009; 1(16): 524-526. doi: 10.1253/circj.CJ-08-1102

14. Мороз В.В., Перепелица С.А., Голубев А.М., Голубев М.А. Цитокины – маркеры иммунореактивности у недоношенных новорождённых. Общая реаниматология. 2011; 7(5): 36-41.

15. Ешмолов С.Н., Ситников И.Г., Мельникова И.М. Цитокины ФНО-α, ИФН-γ, ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-8 и их роль в иммунном ответе при инфекционном поражении ЦНС у детей. Детские инфекции. 2018; 17(1): 17-22. doi: 10.22627/2072-8107-2018-17-1-17-22

16. Рагимова Н.Д., Гулиев Н.Д. Клинико-иммуногенетические особенности новорождённых с перинатальными инфекциями. Казанский медицинский журнал. 2017; 98(3): 362-369. doi: 10.17750/KMJ2017-362

17. Кравченко Л.В. Роль нарушений активации Т-лимфоцитов у новорождённых с цитомегаловирусной инфекцией в случаях позднего обнаружения ДНК цитомегаловируса. Инфекция и иммунитет. 2019; 9(2): 288-294. doi: 10.15789/2220-7619-2019-2-288-294

18. Liao Z, Cai H, Xu Z, Wang J, Qiu C, Xie J. et al. Protective role of antioxidant huskless barley extracts on TNF-α-induced endothelial dysfunction in human vascular endothelial cells. Oxid Med Cell Longev. 2018; 2018: 3846029. doi: 10.1155/2018/3846029

19. Ulfhammer E, Larsson P, Karlsson L, Hrafnkelsdóttir T, Bokarewa M, Tarkowski A., et al. TNF-alpha mediated suppression of tissue type plasminogen activator expression in vascular endothelial cells is NF-kB- and p38 MAPK-dependent. J Thromb Haemost. 2006; 4(8): 1781-1789. doi: 10.1111/j.1538-7836.2006.02035.x

20. Giordano S, Zhao X, Xing D, Hage F, Oparil S, Cooke JP, et al. Targeted delivery of human iPS-ECs overexpressing IL-8 receptors inhibits neointimal and inflammatory responses to vascular injury in the rat. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2016. 15; 310(6): H705-715. doi: 10.1152/ajpheart.00587.2015

21. Al-Khalaf HH, Al-Harbi B, Al-Sayed A, Arafah M, Tulbah A, Jarman A, et al. Interleukin-8 activates breast cancer-associated adipocytes and promotes their angiogenesis- and tumorigenesis-promoting effects. Mol Cell Biol. 2019; 39(2): e00332-18. doi: 10.1128/MCB.00332-18

22. Stefanov G, Briyal S, Pais G, Puppala B, Gulati A. Relationship between oxidative stress markers and endothelin-1 levels in newborns of different gestational ages. Front Pediatr. 2020; 8: 279. doi: 10.3389/fped.2020.00279

23. Левченко Л.А., Клименко Т.М., Хмелевская И.Г. Медиаторы эндотелиальной дисфункции у недоношенных новорождённых с респираторным дистрессом. Курский научнопрактический вестник Человек и его здоровье. 2015; 2: 38-42.

24. Possomato-Vieira JS, Khalil RA. Mechanisms of endothelial dysfunction in hypertensive pregnancy and preeclampsia. Adv Pharmacol. 2016; 77: 361-431. doi: 10.1016/bs.apha.2016.04.008

25. Cerrato R, Cunnington C, Crabtree MJ, Antoniades C, Pernow J, Channon KM. et al. Endothelin-1 increases superoxide production in human coronary artery bypass grafts. Life Sci. 2012; 91(13-14): 723-728. doi: 10.1016/j.lfs.2012.03.024

26. Mussbacher M, Salzmann M, Brostjan C, Hoesel B, Schoergenhofer C, Datler H, et al. Cell type-specific roles of NF-κB linking inflammation and thrombosis. Front Immunol. 2019; 10: 85. doi: 10.3389/fimmu.2019.00085

27. Donato AJ, Pierce GL, Lesniewski LA, Seals DR. Role of NFkappaB in age-related vascular endothelial dysfunction in humans. Aging (Albany NY). 2009; 1(8): 678-680. doi: 10.18632/aging.100080