Моделирование гестационного сахарного диабета у животных: оптимизация режима введения стрептозотоцина на фоне высокожировой диеты

Обоснование. Гестационный сахарный диабет (ГСД) представляет собой серьезную и широко распространенную проблему здравоохранения. Анализ существующих животных моделей ГСД, индуцированного высокожировой диетой (ВЖД) и введением стрептозотоцина, разрушающего β-клетки поджелудочной железы, выявляет значительные расхождения в режимах дозирования и продолжительности введения препарата.

Цель исследования. Оптимизация протокола введения стрептозотоцина (СТЗ) самкам C57BL/6 для моделирования ГСД, сопровождающегося устойчивой гипергликемией и нарушением толерантности к глюкозе во время беременности, для дальнейшего тестирования сахароснижающих препаратов.

Материалы и методы. Самок мышей линии C57BL/6 на протяжении всего эксперимента содержали на высокожировой диете (ВЖД). Перед беременностью самкам трижды или четырежды вводили СТЗ в дозе 60 мг/кг. Оценивали изменения массы тела, потребления корма и воды, уровня глюкозы в крови у самок, проведен глюкозотолерантный тест (ГТТ), патоморфологический анализ поджелудочной железы, оценена репродуктивная способность и выживаемость потомства.

Результаты. Четыре последовательных введения стрептозотоцина в дозе 60 мг/кг способствуют развитию гипергликемии и повышению концентрации глюкозы в крови у самок в глюкозотолерантном тесте не только во время беременности, но и в период лактации. У животных наблюдается более выраженная полидипсия, атрофические изменения в инкреторном аппарате поджелудочной железы, а также тенденция к снижению размера помета и выживаемости потомства. Применение трех доз стрептозотоцина вызывает гипергликемию и приводит к повышению площади под графиком концентрации глюкозы в глюкозотолерантном тесте только во время беременности.

Заключение. Для достижения гипергликемии и нарушения утилизации глюкозы у беременных самок мышей линии C57BL/6, находящихся на ВЖД, оптимально использование трех инъекций стрептозотоцина в дозе 60 мг/кг, что вызывает временные метаболические нарушения и не оказывает влияния на репродуктивную функцию животных. Это позволяет использовать данную модель для исследования эффективности гипогликемических препаратов при ГСД.

1. International Diabetes Federation. Gestational diabetes. 2026. URL: https://idf.org/about-diabetes/gestational-diabetes/ [date of access: July 1, 2026].

2. Росстат. Состояние здоровья беременных, рожениц, родильниц и новорожденных. 2025. URL: https://rosstat.gov.ru/folder/13721 [date of access: July 1, 2026].

3. Загарских Е.Ю., Курашова Н.А. Гестационный сахарный диабет и акушерские осложнения. Акушерство и гинекология. 2019; 5: 144–8. doi: 10.18565/aig.2019.5.144-148

4. Григорян О.Р., Михеев Р.К., Куринова А.Н., Чернова М.О., Сазонова Д.В., Ахматова Р.Р., и др. Сравнительный анализ влияния факторов риска на течение и исходы беременности при гестационном сахарном диабете. Проблемы Эндокринологии. 2021; 67(3): 78–86. doi: 10.14341/probl12756

5. Liang C, DeCourcy K, Prater MR. High-saturated-fat diet induces gestational diabetes and placental vasculopathy in C57BL/6 mice. Metabolism. 2010; 59(7): 943–50. doi: 10.1016/j.metabol.2009.10.015

6. Wang YW, Yu HR, Tiao MM, Tain YL, Lin IC, Sheen JM, et al. Maternal Obesity Related to High Fat Diet Induces Placenta Remodeling and Gut Microbiome Shaping That Are Responsible for Fetal Liver Lipid Dysmetabolism. Front. Nutr. 2021; 8: 736944. doi: 10.3389/fnut.2021.736944

7. Wang J, Dai L, Yu T, Xiao J. Insights into the progressive impact of high-fat-diet induced insulin resistance on skeletal muscle and myocardium: A comprehensive study on C57BL6 mice. PLoS One. 2025; 20(1): e0310458. doi: 10.1371/journal.pone.0310458

8. Siersbæk MS, Ditzel N, Hejbøl EK, Præstholm SM, Markussen LK, Avolio F, et al. C57BL/6J substrain differences in response to high-fat diet intervention. Sci Rep. 2020; 10(1): 14052. doi: 10.1038/s41598-020-70765-w

9. Qi Y, Wang X. The Role of Gut Microbiota in HighFat-Diet-Induced Diabetes: Lessons from Animal Models and Humans. Nutrients. 2023; 15(4): 922. doi: 10.3390/nu15040922

10. Takahashi N, Ichii O, Hiraishi M, Namba T, Otani Y, Nakamura T, et al. Phenotypes of streptozotocin-induced gestational diabetes mellitus in mice. PLoS ONE. 2024; 19(4): e0302041. doi: 10.1371/journal.pone.0302041

11. Toniolo L, Gazzin S, Rosso N, Giraudi P, Bonazza D, Concato M, et al. Gender Differences in the Impact of a High-Fat, High-Sugar Diet in Skeletal Muscles of Young Female and Male Mice. Nutrients. 2024; 16(10): 1467. doi: 10.3390/nu16101467

12. Maric I, Krieger JP, van der Velden P, Börchers S, Asker M, Vujicic M, et al. Sex and Species Differences in the Development of Diet-Induced Obesity and Metabolic Disturbances in Rodents. Front Nutr. 2022; 9: 828522. doi: 10.3389/fnut.2022.828522

13. Al-Awar A, Kupai K, Veszelka M, Szűcs G, Attieh Z, Murlasits Z, et al. Experimental Diabetes Mellitus in Different Animal Models. J Diabetes Res. 2016; 2016: 9051426. doi: 10.1155/2016/9051426

14. Gong L, Jiang S, Tian J, Li Y, Yu W, Zhang L, et al. STZ-induced gestational diabetes exposure alters PTEN/ AKT/mTOR-mediated autophagy signaling pathway leading to increase the risk of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. Reprod Toxicol. 2024; 123: 108494. doi: 10.1016/j.reprotox.2023.108494

15. Российская ассоциация эндокринологов, Российское общество акушеров-гинекологов. Клинические рекомендации. Гестационный сахарный диабет. Диагностика, лечение, акушерская тактика, послеродовое наблюдение. 2020: 6–18.

16. Abdul Aziz SH, John CM, Mohamed Yusof NI, Nordin M, Ramasamy R, Adam A, et al. Animal Model of Gestational Diabetes Mellitus with Pathophysiological Resemblance to the Human Condition Induced by Multiple Factors (Nutritional, Pharmacological, and Stress) in Rats. Biomed Res Int. 2016; 2016: 9704607. doi: 10.1155/2016/9704607

17. Deeds MC, Anderson JM, Armstrong AS, Gastineau DA, Hiddinga HJ, Jahangir A, et al. Single dose streptozotocin-induced diabetes: considerations for study design in islet transplantation models. Lab Anim. 201; 45(3): 131–40. doi: 10.1258/la.2010.010090

18. Питомник лабораторных животных «Пущино». URL: www.spf-animals.ru. [date of access: March 1, 2026].

19. Mann PC, Vahle J, Keenan CM, Baker JF, Bradley AE, Goodman DG, et al. International Harmonization of Toxicologic Pathology: Nomenclature: An Overview and Review of Basic Principles. Toxicologic Pathology. 2012; 40(4): 7S-13S. doi: 10.1177/0192623312438738

20. Powe CE, Allard C, Battista MC, Doyon M, Bouchard L, Ecker JL, et al. Heterogeneous Contribution of Insulin Sensitivity and Secretion Defects to Gestational Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 2016; 39(6): 1052–1055. doi: 10.2337/dc15-2672

21. Neven ACH, Mousa A, Boyle JA, Teede HJ. Endocrine and metabolic interactions in healthy pregnancies and hyperinsulinemic pregnancies affected by polycystic ovary syndrome, diabetes and obesity. Front. Endocrinol. 2023; 13: 993619. doi: 10.3389/fendo.2022.993619

22. Talbot SR, Heider M, Wirth M, Jörns A, Naujok O. Comparative analysis of dose-response variability and severity in STZ-induced diabetes: female vs. male NSG mice. Sci Rep. 2026; 16(1): 8257. doi: 10.1038/s41598-026-42408-z

23. Tol AJC, Hribar K, Kruit J, Bongiovanni L, Vieira-Lara MA, Koster MH, et al. Hyperglycaemia, pregnancy outcomes and maternal metabolic disease risk during pregnancy and lactation in a lean gestational diabetes mouse model. J Physiol. 2023; 601(10): 1761–1780. doi: 10.1113/JP284061

24. Соломина А.С., Родина А.В., Качалов К.С., Захаров А.Д., Дурнев А.Д. Оценка перспективы использования модели гестационного сахарного диабета для поиска средств фармакологической коррекции нарушений у потомства крыс. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2023; (2): 45–53. doi: 10.37489/2587-7836-2023-2-45-53

25. Kim B, Park E-S, Lee J-S, Suh JG. Sex-specific differences in glucose metabolism and pancreatic function in streptozotocin-induced diabetic mice: the protective role of estrogen, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2025; 775: 152176. doi: 10.1016/j.bbrc.2025.152176

26. Przygodzki T, Kassassir H, Talar M, Siewiera K, Watala C. Effects of three-month streptozotocin-induced diabetes in mice on blood platelet reactivity, COX-1 expression and adhesion potential. Int J Exp Pathol. 2019; 100(1): 41–48. doi: 10.1111/iep.12298

27. Zamboni F, Cengiz IF, Barbosa AM, Castro AG, Reis RL, Oliveira JM, et al. Towards the Development of a Female Animal Model of T1DM Using Hyaluronic Acid Nanocoated Cell Transplantation: Refinements and Considerations for Future Protocols. Pharmaceutics. 2021; 13(11): 1925. doi: 10.3390/pharmaceutics13111925

28. Jo S, Beetch M, Gustafson E, Wong A, Oribamise E, Chung G, et al. Sex Differences in Pancreatic β-Cell Physiology and Glucose Homeostasis in C57BL/6J Mice. J Endocr Soc. 2023; 7(9): bvad099. doi: 10.1210/jendso/bvad099

29. Brachs S, Dall M, Zimbalski LK, Santin Y, Oeing C, Mai K, et al. Robust noninvasive detection of hyperglycemia in mouse models of metabolic dysregulation using the novel Urination Index biomarker. Lab Anim (NY). 2025; 54(12): 379–389. doi: 10.1038/s41684-025-01648-8

30. Liu Z, Yu X, Tong C, Qi H. Renal dysfunction in a mouse model of GDM is prevented by metformin through MAPKs. Mol Med Rep. 2019; 19(5): 4491–4499. doi: 10.3892/mmr.2019.10060

31. Lennikov A, ElZaridi F, Yang M. Modified streptozotocin-induced diabetic model in rodents. Animal Model Exp Med. 2024; 7(5): 777–780. doi: 10.1002/ame2.12497

32. Attrill EH, Scharapow O, Perera S, Mayne S, Sumargo N, Ross RM, et al. Controlled induction of type 2 diabetes in mice using high fat diet and osmotic-mini pump infused streptozotocin. Sci Rep. 2025; 15(1): 8812. doi: 10.1038/s41598-025-89162-2

33. Bauer BM, Bhattacharya S, Bloom-Saldana E, Irimia-Dominguez JM, Fueger PT. Dose-dependent progression of multiple low-dose streptozotocin-induced diabetes in mice. Physiol Genomics. 2023; 55(9): 381–391. doi: 10.1152/physiolgenomics.00032.2023