Влияние мелатонина на неврологический статус и окислительную модификацию белков при экспериментальной церебральной ишемии

Обоснование. Ишемический инсульт (ИИ) остается одной из ведущих причин смертности и инвалидизации населения в мире. В связи с ограничениями перорального и парентерального пути введения нейропротекторов у постинсультных пациентов, применение ректальных суппозиториев с мелатонином (МТ) представляет собой перспективное направление нейропротективной терапии.

Цель. Оценить воздействие ректальных суппозиториев, содержащих МТ, на динамику изменений неврологического статуса и продуктов окислительной модификации белков при экспериментальной острой церебральной ишемии (ЭОЦИ).

Материалы и методы. Крыс-самцов линии Wistar (30 особей) разделили на 3 группы: I – ложнooперированные животные; II – ЭOЦИ по методу Chen S.T. et al.; III – животные с ЭОЦИ, получавшие ректальные суппозитории массой 100 мг, содержащие 2,5 мг МТ. Неврологический статус изучали на 3-и 7-е сутки по шкале Гарсиа Дж.Н., тесту с постановкой лапки, Bederson test; в очаге церебральной ишемии (ОЦИ) оценивали содержание продуктов oкислительной модификации белков (ОМБ) (ранних и поздних).

Результаты. У крыс с ЭOЦИ на соответствующие сутки развивался неврологический дефицит (уменьшение баллов по Гарсиа Дж.Н. и тесту с постановкой лапки, рост — по Bederson test) и повышение содержания продуктов ОМБ в ОЦИ. Введение суппозиториев с МТ способствовало регрессу указанных нарушений: к 7 суткам фиксировалось улучшение показателей всех неврологических тестов и снижение продуктов ОМБ в ОЦИ.

Выявлена отрицательная корреляционная зависимость между пoказателями пo шкале Гарсиа Дж.Н., тесту с постановкой лапки, Bederson test и прoдуктами OМБ в ОЦИ.

Заключение. Полученные результаты позволяют предположить, что нейропротективное действие МТ в составе ректальных суппозиториев при ЭОИГМ реализуется через антиоксидантный механизм действия.

1. Feigin VL, Brainin M, Norrving B, Martins SO, Pandian J, Lindsay P, et al. World Stroke Organization: Global Stroke Fact Sheet 2025. Int J Stroke. 2025; 20(2): 132-144. doi: 10.1177/17474930241308142

2. Федеральная служба государственной статистики (Росстат). Здравоохранение в России. 2025: Статистический сборник. Москва: Росстат; 2025: 200 с.

3. Feske SK. Ischemic stroke. Am J Med. 2021; 134(12): 1457-1464. doi: 10.1016/j.amjmed.2021.07.027

4. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, Adeoye OM, Bambakidis NC, Becker K, et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: 2019 update. Stroke. 2019; 50(12): e344-e418. doi: 10.1161/sTR.0000000000000211

5. Savitz SI, Baron JC, Fisher M, Hachinski V, Hakim AM, Hsu CY, et al. Reconsidering neuroprotection in the reperfusion era. Stroke. 2021; 52(2): 635-640. doi: 10.1161/sTROKEAHA.120.032599

6. Pallab B, Bhattacharya D, Mukherjee R, Kumar H, Das S, Das SK. Melatonin renders neuroprotection by protein kinase C mediated aquaporin-4 inhibition in animal model of focal cerebral ischemia. Life Sci. 2014; 100(2): 97-109. doi: 10.1016/j.lfs.2014.01.077

7. Ma Q, Reiter RJ. Role of melatonin in controlling angiogenesis under physiological and pathological conditions. Angiogenesis. 2020; 23(2): 91-104. doi:10.1007/s10456-019-09689-7

8. Qin T, Li J, Wang Y, Hu F, Yang Y, Ren J, et al. Melatonin suppresses LPS-induced oxidative stress in dendritic cells for inflammatory regulation via the Nrf2/HO-1 axis. Antioxidants (Basel). 2022; 11(10): 2012. doi: 10.3390/antiox11102012

9. Khedr EM, Abo El-Fetoh N, Alatter MA, Ali AM. Poststroke dysphagia: frequency, risk factors, and topographic representation: hospital-based study. Egypt J Neurol Psychiatr Neurosurg. 2021; 57: 23. doi: 10.1186/s41983-021-00279-3

10. Zetner D, Andersen LPK, Alder R, Jessen ML, Tolstrup A, Rosenberg J. Pharmacokinetics and Safety of Intravenous, Intravesical, Rectal, Transdermal, and Vaginal Melatonin in Healthy Female Volunteers: A CrossOver Study. Pharmacology. 2020; 105(9-10): 523-531. doi: 10.1159/000505234

11. Осиков М.В. и др. Нейропротективный эффект мелатонина в составе оригинальных ректальных суппозиториев при экспериментальной острой ишемии головного мозга у крыс. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2025; 4: 431-436.

12. Осиков М.В. и др. Ингибирование перекисного окисления липидов как механизм нейропротекторного действия мелатонина при экспериментальной острой ишемии головного мозга. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2025; 69(4): 123-132. doi: 10.48612/pfiet/0031-2991.2025.04.123-132

13. Осиков М.В. и др.; ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет Минздрава России», патентообладатель. Средство с мелатонином для терапии воспалительных заболеваний кишечника в форме ректальных суппозиториев. Патент РФ № 2819721. 07.06.2024.

14. Chen ST, Hsu CY, Hogan EL, Maricq H, Balentine JD. A model of focal ischemic stroke in the rat: reproducible extensive cortical infarction. Stroke. 1986; 17(4): 738-43. doi: 10.1161/01.STR.17.4.738

15. Garcia JH, Liu KF, Ho KL. Early reperfusion as a rationale form of therapy in ischemic stroke. Rev Neurol. 1995; 23(123): 1067-73.

16. Schallert T, Woodlee MT, Fleming SM. The behavior of the laboratory rat: a handbook with tests. New York: Oxford University Press; 2005: 129-40. doi: 10.1093/acprof:oso/9780195162851.001.0001

17. Bederson JB, Pitts LH, Tsuji M, Nishimura MC, Davis RL, Bartkowski H. Rat middle cerebral artery occlusion: evaluation of the model and development of a neurologic examination. Stroke. 1986; 17(3): 472-6. doi: 10.1161/01.STR.17.3.472

18. 18. Longa EZ, Weinstein PR, Carlson S, Cummins R. Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats. Stroke. 1989; 20(1): 84-91. doi: 10.1161/01.STR.20.1.84

19. Фомина М.А. и др. Способ комплексной оценки содержания продуктов окислительной модификации белков в тканях и биологических жидкостях. Патент RU 2524667 C1. 2014

20. Львовская Е.И. и др. Спектрофотометрическое определение конечных продуктов перекисного окисления липидов. Вопросы медицинской химии. 1991; 37(4): 92-3.

21. Angelova PR, Abramov AY, Bianchi C, Bolea I, Caruso G, Chmura N, et al. Functional role of mitochondrial reactive oxygen species in physiology and pathology. Cell Calcium. 2023; 112: 102734.

22. Garcia-Gimenez JL, Roma-Mateo C, Carbonell N, Palacios L, Moreno ML, Markovic J, et al. Oxidative stress-mediated alterations in histone post-translational modifications. Free Radic Biol Med. 2021; 170: 6-18. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2021.03.037

23. Dalle-Donne I, Scaloni A, Giustarini D, Cavarra E, Tesoriero L, Rossi R, et al. Protein actin carbonylation: from a simple marker of oxidation to relevant player in cell pathophysiology. Redox Biol. 2023; 59: 102576. doi: 10.1016/j.redox.2022.102576

24. Weber D, Davies MJ, Grune T, Sitte N, Jung T. Protein carbonylation as a biomarker of oxidative stress in age-related diseases. Aging Cell. 2023; 22(2): e13769. doi: 10.1111/acel.13769

25. Madian AG, Regnier FE, Harrison EH, Lee BC, Kim JY. Proteomic identification of carbonylated proteins and their oxidation sites. J Proteome Res. 2020; 19(1): 23-32. doi: 10.1021/acs.jproteome.9b00519

26. Reiter RJ, Tan DX, Rosales-Corral S, Galano A, Zhou XJ, Xu B. Melatonin as a mitochondria-targeted antioxidant: one molecule, many functions. Cell Mol Life Sci. 2023; 80(5): 127. doi: 10.1007/s00018-023-04736-5

27. Galano A, Reiter RJ. Melatonin and its metabolites vs. oxidative stress: from individual actions to collective protection. J Pineal Res. 2022; 73(1): e12818. doi: 10.1111/jpi.12818

28. Che H, Wang Y, Li H, Wang Y, Zhang J, Li X. Melatonin exerts neuroprotective effects by inhibiting neuronal pyroptosis and autophagy in STZ-induced diabetic mice. FASEB J. 2021; 35(4): e21454. doi: 10.1096/fj.202002600R