Влияние наличия аберраций числа копий ДНК и изменений в уровне экспрессии генов гомологичной рекомбинации на выживаемость больных первично-операбельным немелкоклеточным раком легкого

Понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе патогенеза рака легкого, является критически важным для разработки эффективных терапевтических стратегий. Важным является изучение роли ключевых генов репарации ДНК, таких как BRCA1, CHEK1 и др., в контексте наличия нарушений в них и их влияния на отдаленные результаты лечения.

Цель. Оценка наличия хромосомных аберраций и экспрессии в основных генах системы гомологичной рекомбинации (ГР) в опухоли легкого.

Материалы и методы. В исследование было включено 111 больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) IIA–IIIB стадии. РНК и ДНК выделяли из операционного материала нормальной и опухолевой ткани. Уровень экспрессии генов ГР оценивали при помощи ОТ-ПЦР. Наличие хромосомных аберраций и участков потери гетерозиготности проводили при помощи микроматричного анализа.

Результаты. Оценка уровня экспрессии показала, что наличие гиперэкспрессии (более 1) гена RAD51D сопряжена со 100 % безметастатической выживаемостью (БМВ) по сравнению с группой с низкой экспрессией (67,5 %), log-rank test p = 0,05. Установлено влияние наличия амплификации в генах ATM, BRIP1, BRCA1 на рост их экспрессии (при p < 0,05). Для гена BRCA1 установлена связь наличия делеции с гипоэкспрессией гена (p = 0,00006). Согласно кривым Каплана – Майера, при наличии амплификаций в гене PPP2R2A в опухоли показатель 5-летней безметастатической выживаемости (БМВ) составляет всего 50 %, по сравнению с нормальной копийностью при 85 % выживаемости (p = 0,02). Для гена BRCA2 наблюдается противоположная картина: при делеции показатель БМВ составляет 54 % против 88 % в норме (p = 0,001).

Заключение. Важным остается необходимость дальнейших исследований для более глубокого понимания взаимодействия между нарушениями в генах системы ГР и оценкой экспрессионного профиля данных генов, и терапевтическими ответами, что в конечном итоге может привести к более эффективным и индивидуализированным стратегиям лечения НМРЛ.

1. Lim JU. Update on adjuvant treatment in resectable non-small cell lung cancer and potential biomarkers predicting postoperative relapse. Tuberculosis and Respiratory Diseases. 2022; 86(1): 14-22. doi: 10.4046/trd.2022.0081

2. Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, Rami-Porta R, Asamura H, Eberhardt WE, et al. The IASLC lung cancer staging project: proposals for revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (eighth) edition of the TNM classification for lung cancer. Journal of Thoracic Oncology. 2016; 11(1): 39-51. doi: 10.1097/jto.0b013e31812f3c1a

3. Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, Pereira JR, De Marinis F, Von Pawel J, et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with nonsmall-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. Journal of Clinical Oncology. 2023; 41(15): 2682-90. doi: 10.1200/jco.22.02546

4. Miyawaki E, Kenmotsu H, Shintani Y, Sekine I, Shukuya T, Takayama K, et al. Efficacy of platinum agents for stage III non-small-cell lung cancer following platinum-based chemoradiotherapy: a retrospective study. BMC Cancer. 2022; 22(1): 342. doi: 10.1186/s12885-02209441-3

5. Лактионов К, Артамонова Е, Бредер В, Горбунова В, Демидова И, Деньгина Н, и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению немелкоклеточного рака легкого. Злокачественные опухоли. 2022; 12(3S2-1): 41-59.

6. Pignon J-P, Tribodet H, Scagliotti GV, Douillard J-Y, Shepherd FA, Stephens RJ, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. Journal of Clinical Oncology. 2008; 26(21): 3552-9. doi: 10.1200/jco.2006.24.18_suppl.7008

7. Petrelli F, Coinu A, Cabiddu M, Ghilardi M, Ardine M, Barni S. Platinum rechallenge in patients with advanced NSCLC: a pooled analysis. Lung Cancer. 2013; 81(3): 337-42. doi: 10.1016/j.lungcan.2013.06.022

8. Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, Futreal PA, Harshman K, Tavtigian S, et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science. 1994; 266(5182): 66-71. doi: 10.1126/science.7545954

9. Marsit CJ, Liu M, Nelson HH, Posner M, Suzuki M, Kelsey KT. Inactivation of the Fanconi anemia/BRCA pathway in lung and oral cancers: implications for treatment and survival. Oncogene. 2004; 23(4): 1000-4. doi: 10.1038/sj.onc.1207256

10. Tsyganov MM, Rodionov EO, Pevzner AM, Ibragimova MK, Miller SV, Cheremisina OV, et al. Prognostic significance of ERCC1, RRM1, TOP1, TOP2A, TYMS, TUBB3, GSTP1 and BRCA1 mRNA expressions in patients with nonsmall-cell lung cancer receiving a platinum-based chemotherapy. Journal of BUON: official journal of the Balkan Union of Oncology. 2020; 25(4): 1728-36.

11. Taron M, Rosell R, Felip E, Mendez P, Souglakos J, Ronco MS, et al. BRCA1 mRNA expression levels as an indicator of chemoresistance in lung cancer. Human molecular genetics. 2004; 13(20): 2443-9. doi: 10.1093/hmg/ddh260

12. Hu X, Yang D, Li Y, Li L, Wang Y, Chen P, et al. Prevalence and clinical significance of pathogenic germline BRCA1/2 mutations in Chinese non-small cell lung cancer patients. Cancer biology and medicine. 2019; 16(3): 556. doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2018.0506

13. Knijnenburg TA, Wang L, Zimmermann MT, Chambwe N, Gao GF, Cherniack AD, et al. Genomic and molecular landscape of DNA damage repair deficiency across the cancer genome atlas. Cell reports. 2018; 23(1): 239-54. e6. doi: 10.3410/f.732976037.793546302

14. González-Martín A, Pothuri B, Vergote I, DePont Christensen R, Graybill W, Mirza MR, et al. Niraparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. New England Journal of Medicine. 2019; 381(25): 2391-402. doi: 10.1056/nejmoa1910962

15. Pfaffl MW. A new mathematical model for relative quantification in real-time RT–PCR. Nucleic acids research. 2001; 29(9): e45-e. doi: 10.1093/nar/29.9.e45

16. Kaplan EL, Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. Journal of the American statistical association. 1958; 53(282): 457-81. doi: 10.2307/2281868

17. Tsyganov MM, Ibragimova MK, Garbukov EY, Bragina OD, Karchevskaya AA, Usynin EA, et al. Determination of BRCAness Phenotype in Breast Tumors for the Appointment of Neoadjuvant Chemotherapy Based on Platinum and Taxanes. International journal of molecular sciences. 2022; 24(1): 207. doi: 10.3390/ijms24010207

18. The TRD, Fernandez KCJ, Cruz MKDM, Moreno PGG, Nacario RC, Completo GC, et al. Comparative Copy Number Variation Profiling of GL01, an Immortalized Non-small Cell Lung Cancer Cell Line Derived from a Filipino Patient, and A549 Lung Adenocarcinoma Cells. Acta Medica Philippina. 2024; 1(1): 1-15. doi: 10.47895/amp.vi0.10777

19. Tan Z, Chen M, Wang Y, Peng F, Zhu X, Li X, et al. CHEK1: a hub gene related to poor prognosis for lung adenocarcinoma. Biomarkers in Medicine. 2022; 16(2): 83-100. doi: 10.2217/bmm-2021-0919

20. Chen X, Qian D, Cheng J, Guan Y, Zhang B, Ding X, et al. High expression of Rad51c predicts poor prognostic outcome and induces cell resistance to cisplatin and radiation in non-small cell lung cancer. Tumor Biology. 2016; 37: 13489-98. doi: 10.1007/s13277-016-5192-x

21. Liu Y-C, Shen J. Meta-analysis of the association between overexpression of RAD51 family genes and prognosis and clinical features in breast cancer. Scientific reports. 2025; 15(1): 4229. doi: 10.1038/s41598-025-88763-1

22. Qiao G, Wu Y, Yang X, Zhong W, Xie D, Guan X, et al. High-level expression of Rad51 is an independent prognostic marker of survival in non-small-cell lung cancer patients. British journal of cancer. 2005; 93(1): 137-43. doi: 10.1016/s0169-5002(05)80265-x

23. Baker JL, Schwab RB, Wallace AM, Madlensky L. Breast cancer in a RAD51D mutation carrier: case report and review of the literature. Clinical breast cancer. 2015; 15(1): e71-e5. doi: 10.1016/j.clbc.2014.08.005

24. Martin RW, Orelli BJ, Yamazoe M, Minn AJ, Takeda S, Bishop DK. RAD51 up-regulation bypasses BRCA1 function and is a common feature of BRCA1-deficient breast tumors. Cancer research. 2007; 67(20): 9658-65. doi: 10.1158/0008-5472.can-07-0290

25. Scully R, Livingston DM. In search of the tumour-suppressor functions of BRCA1 and BRCA2. Nature. 2000; 408(6811): 429-32. doi: 10.1038/35044000

26. Kalev P, Simicek M, Vazquez I, Munck S, Chen L, Soin T, et al. Loss of PPP2R2A inhibits homologous recombination DNA repair and predicts tumor sensitivity to PARP inhibition. Cancer research. 2012; 72(24): 6414-24. doi: 10.1158/0008-5472.can-12-1667

27. Cheng Y, Liu W, Kim S-T, Sun J, Lu L, Sun J, et al. Evaluation of PPP2R2A as a prostate cancer susceptibility gene: a comprehensive germline and somatic study. Cancer genetics. 2011; 204(7): 375-81. doi: 10.1016/j.cancergen.2011.05.002

28. Walsh CS. Two decades beyond BRCA1/2: Homologous recombination, hereditary cancer risk and a target for ovarian cancer therapy. Gynecologic oncology. 2015; 137(2): 343-50. doi: 10.1016/j.ygyno.2015.02.017

29. Wu C, Fan M, Hu Y. Response to olaparib in metastatic lung adenocarcinoma with germline BRCA2 mutation: a case report. Anti-cancer drugs. 2022; 33(1): e734-e7. doi: 10.1097/cad.0000000000001160

30. Wang G-H, Zhao C-M, Huang Y, Wang W, Zhang S, Wang X. BRCA1 and BRCA2 expression patterns and prognostic significance in digestive system cancers. Human pathology. 2018; 71: 135-44. doi: 10.1016/j.humpath.2017.10.032