Цитотоксичность нового конденсированного производного бензимидазолдиона в отношении линий клеток опухолевого и нормального происхождения

Обоснование. Конденсированные производные бензимидазолдиона с узловым атомом азота могут стать основой для разработки эффективных клинических терапевтических средств для лечения онкологических заболеваний. Для этого необходимо проведение исследований, включающих синтез и изучение противоопухолевой активности соединений данной группы.

Цель исследования. Поиск новых цитотоксических агентов из ряда конденсированных бензимидазолдионов с узловым атомом азота.

Методы. Цитотоксический профиль синтезированного соединения оценивали с использованием МТТ-теста, в основе которого лежит реакция восстановления соли тетразолия (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-тетразолиум бромид) митохондриальными дегидрогеназами живых клеток до нерастворимых в воде кристаллов формазана. В качестве показателей эффективности были определены величины IC50 цитотоксического эффекта, представляющие собой концентрации соединения, приводящие к гибели 50 % клеток в пробе.

Результаты. Было продемонстрировано наличие цитотоксичности у нового производного бензимидазола – 7-бром-8-хлор-3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-a]бензимидазол-6,9-диона в отношении клеток опухолевого происхождения: аденокарциномы легкого (A549) и аденокарциномы молочной железы (MCF-7). В свою очередь для нормальных клеток эмбриональной почки человека (Hek-293) данное соединение было примерно в 2,5 раза менее токсично.

Заключение. Полученные результаты показывают, что конденсированные производные бензимидазола с узловым атомом азота являются перспективным классом соединений для разработки новых противоопухолевых агентов с избирательной токсичностью.

1. Anand U, Dey A, Chandel AKS, Sanyal R, Mishra A, Pandey DK, et al. Cancer chemotherapy and beyond: Current status, drug candidates, associated risks and progress in targeted therapeutics. Genes Dis. 2023; 10(4): 1367-1401. doi: 10.1016/j.gendis.2022.02.007

2. Bukowski K, Kciuk M, Kontek R. Mechanisms of multidrug resistance in cancer chemotherapy. Int J Mol Sci. 2020; 21(9): 3233. doi: 10.3390/ijms21093233

3. Perez-Herrero E, Fernandez-Medarde A. Advanced targeted therapies in cancer: Drug nanocarriers, the future of chemotherapy. Eur J Pharm Biopharm. 2015; 93: 52-79. doi: 10.1016/j.ejpb.2015.03.018

4. Masood I, Kiani MH, Ahmad M, Masood MI, Sadaquat H. Major Contributions towards Finding a Cure for Cancer through Chemotherapy: A Historical Review. Tumori Journal. 2015; 102(1): 6-17. doi: 10.5301/tj.5000387

5. Galmarini D, Galmarini CM, Galmarini FC. Cancer chemotherapy: a critical analysis of its 60 years of history. Critical reviews in oncology/hematology 2012; 84(2): 181199. doi: 10.1016/j.critrevonc.2012.03.002

6. Tilsed CM, Fisher SA, Nowak AK, Lake RA, Lesterhuis WJ. Cancer chemotherapy: insights into cellular and tumor microenvironmental mechanisms of action. Frontiers in oncology. 2022; 12: 960317. doi: 10.3389/fonc.2022.960317

7. Amjad MT, Chidharla A, Kasi A. Cancer Chemotherapy. In: StatPearls. StatPearls Publishing, Treasure Island (FL); 2025.

8. Alkhatib MH, Al-Otaibi WA, Wali AN. Antineoplastic activity of mitomycin C formulated in nanoemulsions-based essential oils on HeLa cervical cancer cells. Chem Biol Interact. 2018, 291: 72-80. doi: 10.1016/j. cbi.2018.06.009

9. Wang H, Meng Y, Yang J, Huang H, Zhao Y, Zhu C, et al. Design, synthesis and antitumour activity of novel 5(6)-amino-benzimidazolequinones containing a fused morpholine. Eur J Med Chem. 2022; 238: 114420. doi: 10.1016/j.ejmech.2022.114420

10. Fagan V, Bonham S, Carty MP, Saenz-Méndez P, Eriksson LA, Aldabbagh F. COMPARE analysis of the toxicity of an iminoquinone derivative of the imidazo[5,4-f] benzimidazoles with NAD (P) H: quinone oxidoreductase 1 (NQO1) activity and computational docking of quinones as NQO1 substrates. Bioorg. Med. Chem. 2012; 20(10): 3223-3232. doi: 10.1016/j.bmc.2012.03.063

11. Darwish SAZ, Elbayaa RY, Ashour HMA, Khalil MA, Badawey EAM. Potential anticancer agents: Design, synthesis of new pyrido[1,2-a]benzimidazoles and related derivatives linked to alkylating fragments. Med. Chem. 2018; 8(4): 86-95. doi: 10.4172/21610444.1000498

12. Sweeney M, Conboy D, Mirallai SI, Aldabbagh F. Advances in the synthesis of ring-fused benzimidazoles and imidazobenzimidazoles. Molecules. 2021; 26(9): 2684. doi: 10.3390/molecules26092684

13. Lynch M, Hehir S, Kavanagh P, Leech D, O’Shaughnessy J, Carty MP, et al. Synthesis by radical cyclization and cytotoxicity of highly potent bioreductive alicyclic ring fused [1,2-a]benzimidazolequinones. Chemistry. 2007; 13(11): 3218-26. doi: 10.1002/chem.200601450

14. Begunov RS, Aleksandrova YR, Yandulova EYu, Nikolaeva NS, Neganova ME. Synthesis and cytotoxicity of 7,8-dihalopyrido[1,2-a]benzimidazole-6,9-dione and its 1,2,3,4-tetrahydro analogue. Mendeleev commun. 2023; 33(2): 237-239. doi: 10.1016/j.mencom.2023.02.028

15. Nguyen TB, Ermolenko L, Al-Mourabit A. Formic acid as a sustainable and complementary reductant: an approach to fused benzimidazoles by molecular iodine-catalyzed reductive redox cyclization of o-nitro-t-anilines. Green Chemistry 2016; 18: 2966-2970. doi: 10.1039/C6GC00902F

16. Zou D, Wang W, Hua Y, Jia T. Nitroarenes and nitroalkenes as potential amino sources for the synthesis of N-heterocycles Org. Biomol. Chem. 2023; 21: 22542271. doi: 10.1039/D3OB00064H

17. Vinícius de Faria L, Matos R, Enes K, Costa Couri MR, de Oliveira M. Determination of hydroquinone and benzoquinone in pharmaceutical formulations: critical considerations on quantitative analysis of easily oxidized compounds. Anal. Methods. 2022; 14(46): 4784-4794. doi: 10.1039/d2ay01631a

18. Präbst K, Engelhardt H, Ringgeler S, Hübner H. Basic Colorimetric Proliferation Assays: MTT, WST, and Resazurin. In: Gilbert D, Friedrich O. (eds) Cell Viability Assays. Methods in Molecular Biology 2017; 1601: 1-17. doi: 10.1007/978-1-4939-6960-9_1

19. Andrzejewska M, Yepez-Mulia L, Cedillo-Rivera R, Tapia A, Vilpo L, Vilpo J. Synthesis, antiprotozoal and anticancer activity of substituted 2-trifluoromethyland 2-pentafluoroethylbenzimidazoles. Eur. J. Med. Chem. 2002; 37(12): 973-978. doi: 10.1016/S0223-5234(02)01421-6