actabiomedicaActa Biomedica ScientificaActa Biomedica Scientifica2541-94202587-9596Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems10.29413/ABS.2025-10.6.2actabiomedica-5731Research ArticleДИСКУССИОННЫЕ СТАТЬИ, ЛЕКЦИИ, НОВЫЕ ТРЕНДЫ МЕДИЦИНСКОЙ НАУКИDISCUSSION PAPERS, LECTURES, NEW TRENDS IN MEDICAL SCIENCEЦитотоксичность нового конденсированного производного бензимидазолдиона в отношении линий клеток опухолевого и нормального происхожденияCytotoxicity of a new condensed benzimidazoledione derivative against tumor and normal cell lineshttps://orcid.org/0000-0002-4610-9744БегуновР. С.BegunovR. S.

Бегунов Роман Сергеевич – кандидат химических наук, ведущий научный сотрудник института Фармации ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России; доцент ФГБОУ ВО «Ярославский государственный университет им. П.Г. Демидова» Минобрнауки России

150000, Ярославская область, г. Ярославль, ул. Революционная, 5; 150003, Ярославская область, г. Ярославль, ул. Советская, 14

Roman S. Begunov – Cand. Sc. (Biol.), Leading Researcher at the Scientific Department of the Institute of Pharmacy, Yaroslavl State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation; associate professor P.G. Demidov Yaroslavl State University 

Revolyucionnaya Str., 5, Yaroslavl 150000; Sovetskaya Str., 14, Yaroslavl 150003

begunov@bio.uniyar.ac.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5370-3370АлександроваЮ. Р.AleksandrovaY. R.

Александрова Юлия Романовна – кандидат биологических наук, старший научный сотрудник научного отдела института Фармации ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России; научный сотрудник лаборатории фосфорорганических соединений ФГБУН «Институт элементоорганических соединений имени А.Н. Несмеянова» Российской академии наук

150000, Ярославская область, г. Ярославль, ул. Революционная, 5; 119334, Москва, ул. Вавилова, д. 28, стр. 1

Yulia R. Aleksandrova – Cand. Sc. (Biol.), Senior Researcher at the Scientific Department of the Institute of Pharmacy, Yaroslavl State Medical University; researcher at the Laboratory of Organophosphorus Compounds, A.N. Nesmeyanov Institute of Organoelement Compounds of the Russian Academy of Sciences

Revolyucionnaya Str., 5, Yaroslavl 150000; Vavilova Str., 28, Moscow 119334

yulia.aleks.97@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0003-7086-6563ШагинаИ. А.ShaginaI. A.

Шагина Инна Александровна – младший научный сотрудник научного отдела института Фармации ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России; старший лаборант лаборатории фосфорорганических соединений ФГБУН «Институт элементоорганических соединений имени А.Н. Несмеянова» Российской академии наук

150000, Ярославская область, г. Ярославль, ул. Революционная, 5; 119334, Москва, ул. Вавилова, д. 28, стр. 1

Inna A. Shagina – Cand. Sc. (Biol.), Junior Researcher at the Scientific Department of the Institute of Pharmacy, Yaroslavl State Medical University; senior laboratory assistant of the organophosphorus compounds laboratory, A.N. Nesmeyanov Institute of Organoelement Compounds of the Russian Academy of Sciences

Revolyucionnaya Str., 5, Yaroslavl 150000; Vavilova Str., 28, Moscow 119334

schagina.in@yandex.ruhttps://orcid.org/0009-0002-6168-6918КучеренкоМ. В.KucherenkoM. V.

Кучеренко Мария Викторовна – студентка

150003, Ярославская область, г. Ярославль, ул. Советская, 14

Maria V. Kucherenko – student

Sovetskaya Str., 14, Yaroslavl 150003

mariiaku1505@gmail.comПелевинП. С.PelyovinP. S.

Пелевин Павел Сергеевич – аспирант 

150003, Ярославская область, г. Ярославль, ул. Советская, 14

Pavel S. Pelyovin – graduate student

Sovetskaya Str., 14, Yaroslavl 150003

https://orcid.org/0000-0002-0032-0341ХохловА. Л.KhokhlovA. L.

Хохлов Александр Леонидович – доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, ректор 

150000, Ярославская область, г. Ярославль, ул. Революционная, 5

Alexander L. Khokhlov – Dr. Sc. (Med), member of the Russian Academy of Sciences, President of the Yaroslavl State Medical University

Revolyucionnaya Str., 5, Yaroslavl 150000

al460935@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9346-5920НегановаМ. Е.NeganovaM. E.

Неганова Маргарита Евгеньевна – доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник научного отдела института Фармации ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России; ведущий научный сотрудник лаборатории фосфорорганических соединений ФГБУН «Институт элементоорганических соединений имени А.Н. Несмеянова» Российской академии наук

150000, Ярославская область, г. Ярославль, ул. Революционная, 5; 119334, Москва, ул. Вавилова, д. 28, стр. 1

Margarita E. Neganova – Dr. Sc. (Biol.), leading researcher at the Scientific Department of the Institute of Pharmacy, Yaroslavl State Medical University; leading researcher at the Laboratory of Organophosphorus Compounds, A.N. Nesmeyanov Institute of Organoelement Compounds of the Russian Academy of Sciences

Revolyucionnaya Str., 5, Yaroslavl 150000; Vavilova Str., 28, Moscow 119334

 

neganova83@mail.ruФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Ярославский государственный университет им. П.Г. Демидова» Минобрнауки РоссииInstitute of Pharmacy, Yaroslavl State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; P.G. Demidov Yaroslavl State University of the Ministry of Science and Higher Education of the Russian FederationФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России; ФГБУН «Институт элементоорганических соединений имени А.Н. Несмеянова» Российской академии наукInstitute of Pharmacy, Yaroslavl State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; A.N. Nesmeyanov Institute of Organoelement Compounds of the Russian Academy of SciencesФГБОУ ВО «Ярославский государственный университет им. П.Г. Демидова» Минобрнауки РоссииP.G. Demidov Yaroslavl State University of the Ministry of Science and Higher Education of the Russian FederationФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииInstitute of Pharmacy, Yaroslavl State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation2025130120261061219Copyright © Бегунов Р.С., Александрова Ю.Р., Шагина И.А., Кучеренко М.В., Пелевин П.С., Хохлов А.Л., Неганова М.Е., 20252025Бегунов Р.С., Александрова Ю.Р., Шагина И.А., Кучеренко М.В., Пелевин П.С., Хохлов А.Л., Неганова М.Е.Begunov R.S., Aleksandrova Y.R., Shagina I.A., Kucherenko M.V., Pelyovin P.S., Khokhlov A.L., Neganova M.E.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.actabiomedica.ru/jour/article/view/5731Обоснование

Обоснование. Конденсированные производные бензимидазолдиона с узловым атомом азота могут стать основой для разработки эффективных клинических терапевтических средств для лечения онкологических заболеваний. Для этого необходимо проведение исследований, включающих синтез и изучение противоопухолевой активности соединений данной группы.

Цель исследования

Цель исследования. Поиск новых цитотоксических агентов из ряда конденсированных бензимидазолдионов с узловым атомом азота.

Методы

Методы. Цитотоксический профиль синтезированного соединения оценивали с использованием МТТ-теста, в основе которого лежит реакция восстановления соли тетразолия (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-тетразолиум бромид) митохондриальными дегидрогеназами живых клеток до нерастворимых в воде кристаллов формазана. В качестве показателей эффективности были определены величины IC50 цитотоксического эффекта, представляющие собой концентрации соединения, приводящие к гибели 50 % клеток в пробе.

Результаты

Результаты. Было продемонстрировано наличие цитотоксичности у нового производного бензимидазола – 7-бром-8-хлор-3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-a]бензимидазол-6,9-диона в отношении клеток опухолевого происхождения: аденокарциномы легкого (A549) и аденокарциномы молочной железы (MCF-7). В свою очередь для нормальных клеток эмбриональной почки человека (Hek-293) данное соединение было примерно в 2,5 раза менее токсично.

Заключение

Заключение. Полученные результаты показывают, что конденсированные производные бензимидазола с узловым атомом азота являются перспективным классом соединений для разработки новых противоопухолевых агентов с избирательной токсичностью.

Condensed benzimidazoledione derivatives with a nodal nitrogen atom can become the basis for the development of clinical therapeutic agents for the effective treatment of oncological diseases. This requires research that includes the synthesis and study of the antitumor activity of compounds of this group.

The aim

The aim. Search for new cytotoxic agents from a series of condensed benzimidazole diones with a nodal nitrogen atom.

Materials and methods

Materials and methods. The cytotoxic profile of the synthesized compound was evaluated using an MTT test based on the reduction reaction of tetrazolium salt (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazolium bromide) by mitochondrial dehydrogenases of living cells to formazane crystals insoluble in water. The IC50 values of the cytotoxic effect, which are concentrations of a compound leading to the death of 50 % of cells in a sample, were determined as indicators of effectiveness.

Result

Result. The cytotoxicity of a new benzimidazole derivative, 7-bromo-8-chloro-3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino[4,3-a]benzimidazole-6,9-dione, was demonstrated against two tumor cell lines: lung adenocarcinoma (A549) and breast adenocarcinoma (MCF-7). In turn, for normal human embryonic kidney cells (Hek-293), this compound was approximately 2.5 times less toxic.

Conclusions

Conclusions. The results indicate that fused benzimidazole derivatives with a nodal nitrogen atom are a promising class of compounds for the development of new antitumor agents with selective toxicity.

конденсированный бензимидазолдион7-бром-8-хлор-34-дигидро-1H-[14]оксазино[43-a]бензимидазол-69-дионцитотоксичностьпролиферативная активность клеточных линий опухолейаденокарцинома легкого (A549)аденокарцинома молочной железы (MCF-7)нейробластома человека (SH-SY5Y)клетки эмбриональной почки человека (Hek-293)fused benzimidazole dione7-bromo-8-chloro-34-dihydro-1H-[14]oxazino[43-a]benzimidazole-69-dionecytotoxicityproliferative activity of tumor cell lineslung adenocarcinoma (A549)breast adenocarcinoma (MCF-7)human neuroblastoma (SH-SY5Y)human embryonic kidney cells (Hek-293)Работа выполнена в рамках государственного задания на осуществление научных исследований и разработок Федерального Государственного Бюджетного Образовательного Учреждения высшего образования «Ярославский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации на 2025 год по теме: «Разработка новых лекарственных препаратов для таргетной химиотерапии онкологических заболеваний на основе конденсированных производных бензимидазола с узловым атомом азота».ReferencesAnand U, Dey A, Chandel AKS, Sanyal R, Mishra A, Pandey DK, et al. Cancer chemotherapy and beyond: Current status, drug candidates, associated risks and progress in targeted therapeutics. Genes Dis. 2023; 10(4): 1367-1401. doi: 10.1016/j.gendis.2022.02.007Anand U, Dey A, Chandel AKS, Sanyal R, Mishra A, Pandey DK, et al. Cancer chemotherapy and beyond: Current status, drug candidates, associated risks and progress in targeted therapeutics. Genes Dis. 2023; 10(4): 1367-1401. doi: 10.1016/j.gendis.2022.02.007Bukowski K, Kciuk M, Kontek R. Mechanisms of multidrug resistance in cancer chemotherapy. Int J Mol Sci. 2020; 21(9): 3233. doi: 10.3390/ijms21093233Bukowski K, Kciuk M, Kontek R. Mechanisms of multidrug resistance in cancer chemotherapy. Int J Mol Sci. 2020; 21(9): 3233. doi: 10.3390/ijms21093233Perez-Herrero E, Fernandez-Medarde A. Advanced targeted therapies in cancer: Drug nanocarriers, the future of chemotherapy. Eur J Pharm Biopharm. 2015; 93: 52-79. doi: 10.1016/j.ejpb.2015.03.018Perez-Herrero E, Fernandez-Medarde A. Advanced targeted therapies in cancer: Drug nanocarriers, the future of chemotherapy. Eur J Pharm Biopharm. 2015; 93: 52-79. doi: 10.1016/j.ejpb.2015.03.018Masood I, Kiani MH, Ahmad M, Masood MI, Sadaquat H. Major Contributions towards Finding a Cure for Cancer through Chemotherapy: A Historical Review. Tumori Journal. 2015; 102(1): 6-17. doi: 10.5301/tj.5000387Masood I, Kiani MH, Ahmad M, Masood MI, Sadaquat H. Major Contributions towards Finding a Cure for Cancer through Chemotherapy: A Historical Review. Tumori Journal. 2015; 102(1): 6-17. doi: 10.5301/tj.5000387Galmarini D, Galmarini CM, Galmarini FC. Cancer chemotherapy: a critical analysis of its 60 years of history. Critical reviews in oncology/hematology 2012; 84(2): 181199. doi: 10.1016/j.critrevonc.2012.03.002Galmarini D, Galmarini CM, Galmarini FC. Cancer chemotherapy: a critical analysis of its 60 years of history. Critical reviews in oncology/hematology 2012; 84(2): 181199. doi: 10.1016/j.critrevonc.2012.03.002Tilsed CM, Fisher SA, Nowak AK, Lake RA, Lesterhuis WJ. Cancer chemotherapy: insights into cellular and tumor microenvironmental mechanisms of action. Frontiers in oncology. 2022; 12: 960317. doi: 10.3389/fonc.2022.960317Tilsed CM, Fisher SA, Nowak AK, Lake RA, Lesterhuis WJ. Cancer chemotherapy: insights into cellular and tumor microenvironmental mechanisms of action. Frontiers in oncology. 2022; 12: 960317. doi: 10.3389/fonc.2022.960317Amjad MT, Chidharla A, Kasi A. Cancer Chemotherapy. In: StatPearls. StatPearls Publishing, Treasure Island (FL); 2025.Amjad MT, Chidharla A, Kasi A. Cancer Chemotherapy. In: StatPearls. StatPearls Publishing, Treasure Island (FL); 2025.Alkhatib MH, Al-Otaibi WA, Wali AN. Antineoplastic activity of mitomycin C formulated in nanoemulsions-based essential oils on HeLa cervical cancer cells. Chem Biol Interact. 2018, 291: 72-80. doi: 10.1016/j. cbi.2018.06.009Alkhatib MH, Al-Otaibi WA, Wali AN. Antineoplastic activity of mitomycin C formulated in nanoemulsions-based essential oils on HeLa cervical cancer cells. Chem Biol Interact. 2018, 291: 72-80. doi: 10.1016/j. cbi.2018.06.009Wang H, Meng Y, Yang J, Huang H, Zhao Y, Zhu C, et al. Design, synthesis and antitumour activity of novel 5(6)-amino-benzimidazolequinones containing a fused morpholine. Eur J Med Chem. 2022; 238: 114420. doi: 10.1016/j.ejmech.2022.114420Wang H, Meng Y, Yang J, Huang H, Zhao Y, Zhu C, et al. Design, synthesis and antitumour activity of novel 5(6)-amino-benzimidazolequinones containing a fused morpholine. Eur J Med Chem. 2022; 238: 114420. doi: 10.1016/j.ejmech.2022.114420Fagan V, Bonham S, Carty MP, Saenz-Méndez P, Eriksson LA, Aldabbagh F. COMPARE analysis of the toxicity of an iminoquinone derivative of the imidazo[5,4-f] benzimidazoles with NAD (P) H: quinone oxidoreductase 1 (NQO1) activity and computational docking of quinones as NQO1 substrates. Bioorg. Med. Chem. 2012; 20(10): 3223-3232. doi: 10.1016/j.bmc.2012.03.063Fagan V, Bonham S, Carty MP, Saenz-Méndez P, Eriksson LA, Aldabbagh F. COMPARE analysis of the toxicity of an iminoquinone derivative of the imidazo[5,4-f] benzimidazoles with NAD (P) H: quinone oxidoreductase 1 (NQO1) activity and computational docking of quinones as NQO1 substrates. Bioorg. Med. Chem. 2012; 20(10): 3223-3232. doi: 10.1016/j.bmc.2012.03.063Darwish SAZ, Elbayaa RY, Ashour HMA, Khalil MA, Badawey EAM. Potential anticancer agents: Design, synthesis of new pyrido[1,2-a]benzimidazoles and related derivatives linked to alkylating fragments. Med. Chem. 2018; 8(4): 86-95. doi: 10.4172/21610444.1000498Darwish SAZ, Elbayaa RY, Ashour HMA, Khalil MA, Badawey EAM. Potential anticancer agents: Design, synthesis of new pyrido[1,2-a]benzimidazoles and related derivatives linked to alkylating fragments. Med. Chem. 2018; 8(4): 86-95. doi: 10.4172/21610444.1000498Sweeney M, Conboy D, Mirallai SI, Aldabbagh F. Advances in the synthesis of ring-fused benzimidazoles and imidazobenzimidazoles. Molecules. 2021; 26(9): 2684. doi: 10.3390/molecules26092684Sweeney M, Conboy D, Mirallai SI, Aldabbagh F. Advances in the synthesis of ring-fused benzimidazoles and imidazobenzimidazoles. Molecules. 2021; 26(9): 2684. doi: 10.3390/molecules26092684Lynch M, Hehir S, Kavanagh P, Leech D, O’Shaughnessy J, Carty MP, et al. Synthesis by radical cyclization and cytotoxicity of highly potent bioreductive alicyclic ring fused [1,2-a]benzimidazolequinones. Chemistry. 2007; 13(11): 3218-26. doi: 10.1002/chem.200601450Lynch M, Hehir S, Kavanagh P, Leech D, O’Shaughnessy J, Carty MP, et al. Synthesis by radical cyclization and cytotoxicity of highly potent bioreductive alicyclic ring fused [1,2-a]benzimidazolequinones. Chemistry. 2007; 13(11): 3218-26. doi: 10.1002/chem.200601450Begunov RS, Aleksandrova YR, Yandulova EYu, Nikolaeva NS, Neganova ME. Synthesis and cytotoxicity of 7,8-dihalopyrido[1,2-a]benzimidazole-6,9-dione and its 1,2,3,4-tetrahydro analogue. Mendeleev commun. 2023; 33(2): 237-239. doi: 10.1016/j.mencom.2023.02.028Begunov RS, Aleksandrova YR, Yandulova EYu, Nikolaeva NS, Neganova ME. Synthesis and cytotoxicity of 7,8-dihalopyrido[1,2-a]benzimidazole-6,9-dione and its 1,2,3,4-tetrahydro analogue. Mendeleev commun. 2023; 33(2): 237-239. doi: 10.1016/j.mencom.2023.02.028Nguyen TB, Ermolenko L, Al-Mourabit A. Formic acid as a sustainable and complementary reductant: an approach to fused benzimidazoles by molecular iodine-catalyzed reductive redox cyclization of o-nitro-t-anilines. Green Chemistry 2016; 18: 2966-2970. doi: 10.1039/C6GC00902FNguyen TB, Ermolenko L, Al-Mourabit A. Formic acid as a sustainable and complementary reductant: an approach to fused benzimidazoles by molecular iodine-catalyzed reductive redox cyclization of o-nitro-t-anilines. Green Chemistry 2016; 18: 2966-2970. doi: 10.1039/C6GC00902FZou D, Wang W, Hua Y, Jia T. Nitroarenes and nitroalkenes as potential amino sources for the synthesis of N-heterocycles Org. Biomol. Chem. 2023; 21: 22542271. doi: 10.1039/D3OB00064HZou D, Wang W, Hua Y, Jia T. Nitroarenes and nitroalkenes as potential amino sources for the synthesis of N-heterocycles Org. Biomol. Chem. 2023; 21: 22542271. doi: 10.1039/D3OB00064HVinícius de Faria L, Matos R, Enes K, Costa Couri MR, de Oliveira M. Determination of hydroquinone and benzoquinone in pharmaceutical formulations: critical considerations on quantitative analysis of easily oxidized compounds. Anal. Methods. 2022; 14(46): 4784-4794. doi: 10.1039/d2ay01631aVinícius de Faria L, Matos R, Enes K, Costa Couri MR, de Oliveira M. Determination of hydroquinone and benzoquinone in pharmaceutical formulations: critical considerations on quantitative analysis of easily oxidized compounds. Anal. Methods. 2022; 14(46): 4784-4794. doi: 10.1039/d2ay01631aPräbst K, Engelhardt H, Ringgeler S, Hübner H. Basic Colorimetric Proliferation Assays: MTT, WST, and Resazurin. In: Gilbert D, Friedrich O. (eds) Cell Viability Assays. Methods in Molecular Biology 2017; 1601: 1-17. doi: 10.1007/978-1-4939-6960-9_1Präbst K, Engelhardt H, Ringgeler S, Hübner H. Basic Colorimetric Proliferation Assays: MTT, WST, and Resazurin. In: Gilbert D, Friedrich O. (eds) Cell Viability Assays. Methods in Molecular Biology 2017; 1601: 1-17. doi: 10.1007/978-1-4939-6960-9_1Andrzejewska M, Yepez-Mulia L, Cedillo-Rivera R, Tapia A, Vilpo L, Vilpo J. Synthesis, antiprotozoal and anticancer activity of substituted 2-trifluoromethyland 2-pentafluoroethylbenzimidazoles. Eur. J. Med. Chem. 2002; 37(12): 973-978. doi: 10.1016/S0223-5234(02)01421-6Andrzejewska M, Yepez-Mulia L, Cedillo-Rivera R, Tapia A, Vilpo L, Vilpo J. Synthesis, antiprotozoal and anticancer activity of substituted 2-trifluoromethyland 2-pentafluoroethylbenzimidazoles. Eur. J. Med. Chem. 2002; 37(12): 973-978. doi: 10.1016/S0223-5234(02)01421-6

The authors declare that there are no conflicts of interest present.