Определение концентрации изониазида в сыворотке крови больных туберкулёзом лёгких с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии

Для изучения генотипов микобактерий туберкулёза (МБТ), циркулирующих в Республике Саха (Якутия), проведено молекулярно-генетическое исследование МБТ с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (аллель-специфическая ПЦР-РВ). При этомустановлено преобладание среди МБТ генотипа семейства Beijing с резистентностью к изониазиду, обусловленной мутацией в гене kat G, в 10,3 % случаев в сочетании kat G и inh A и в 3,5 % случаев - только в гене inh A. В работе исследовано изменение концентрации изониазида в сыворотке крови больных туберкулёзом лёгких с МЛУ МБТ при различных путях введения препарата - регионально лимфотропно, внутривенно капельно, внутримышечно, перорально. Забор крови производили через 1,5, 6 и 9 часов после введения препарата. Уровень и динамику изменения концентрации изониазида в сыворотке крови пациентов определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) через определённые промежутки времени. Для изучения эффективности терапии пациенты были разделены на 4 группы в соответствии с путями введения изониазида. В ходе исследования установлено, что при региональном лимфотропном введении изониазида в сыворотке крови в начальное время хотя и достигается наименьшая концентрация его 4,2 мг/л (в сравнении с внутривенным капельным, внутримышечным и пероральным - соответственно, 8,0,12,5 и 17,1 мг/л), но и снижение концентрации происходит медленнее. При этом остаётся достоверно выше через 9 часов, чем при остальных путях введения - 2,2 мг/л против 0,8 мг/л при оставшихся путях введения препарата. Высокий терапевтический эффект лимфотропного введения препарата можно объяснить образованием локальной биозоны в местах инъекции с повышенной концентрацией изониазида в региональной лимфатической системе и медленным высвобождением препарата из очага в кровь, что способствует её медленной биотрансформации и длительном сохранении в нативном состоянии в организме.

микобактерии туберкулёза, генотипы, изониазид, пути введения препарата, высокоэффективная жидкостная хроматография

1. Владимирский М.А., Аляпкина Ю.С., Варламов Д.А., Алексеев Я.И., Шипина Л.К., Шульгина М.В., Домотенко Л.В., Быкадорова К.Р., Гащенко Н.Н., Ендоурова Л.Б., Иванова О.В., Ильина Е.А., Левкова О.А., Маркова Т.В., Наземцева В.П., Павлова Е.П., Полозов А.И., Шишкина Н.В. Применение метода ПЦРвреальном времени для определения и контроля за распространением лекарственно-устойчивых штаммов микобактерий туберкулёза // Проблемы туберкулёза и болезней лёгких. - 2008. - № 4. - С. 38-44

2. Гаврильев С.С. Фармакотерапия туберкулёза и болезней органов дыхания. - Новосибирск, 2010. -189 с

3. Мокроусов И.В., Вязовая А.А, Старкова Д.А., Нарвская О.В. Высокоразрешающее типирование штаммов генотипа Beijing Российской популяции Micobacterium tuberculosis // Туберкулёз и болезни лёгких. - 2012. - № 7. - С. 46-52

4. Николаевский В.В., Балабанова Я.М., Миронова С.А., Концевая И.С., Игнатьева О.А., Чинкова Ю.Д., Симак Т.Г., Сабирова Н.М., Маломанова Н.А., Федорин И.М., Дробневски Ф. Чувствительность и специфичность молекулярно-генетической тест-системы HAIN MTBDRPLUS для экспресс-диагностики лекарственной чувствительности микобактерий туберкулёза на материале мокроты // Туберкулёз и болезни лёгких. - 2010. - № 4. - С. 28-33

5. Савилов Е.Д., Синьков В.В., Огарков О.Б. Эпидемиология туберкулёза на евро-азиатском континенте. Оценка глобального движения штаммов генотипа «Пекин». - Иркутск, 2013. - 119 с

6. Салина Т.Ю., Морозова Т.И., Данилов А.Н. Распространённость мутаций в генах M. tuberculosis, кодирующих лекарственную устойчивость к изониазиду и рифампицину, среди городского и сельского населения Саратовской области // Туберкулёз и болезни лёгких. - 2015. - № 10. - С. 31-34

7. Introduction of new drugs and drug regimens for the management of drug resistant tuberculosis in South Africa: Policy framework. Version 1.0. (2015). 54 p

8. Katiar S, Bihari KS, Prakash S. (2008). Randomized controlled trial of high-dose isoniazid for tuberculosis with MDR Mycobacterium tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis, 12 (12), 139-145

9. Niehaus AJ, Mlisana K, Gandhi NR, Mathema B, Brust JCM. (2015). High Prevalence of inhA promoter Mutations among Patients with Drug-Resistant Tuberculosis in KwaZulu-Natal, South Africa. PLoS ONE, 10 (9), e0135003. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0135003

10. Swanson R. (2015). Isoniazid, even at low dose, exerts some anti-tuberculosis activity against isoniazidresistant Mycobacterium tuberculosis in mice. Int J Tuberc Lung Dis, 19 (12), Suppl. 2, 318