Лизилоксидаза в патологии сердца

Сердечно-сосудистая патология на сегодняшний день является одной из главных причин инвалидизации и смертности трудоспособного населения. Одно из главных мест среди заболеваний данной патологии занимает фиброз — чрезмерное разрастание соединительной ткани. Образование фиброзной ткани определяется избыточным накоплением компонентов внеклеточного матрикса и является важной фазой репаративного процесса. Фермент лизилоксидаза и лизилоксидазоподобные белки играют важную роль в ремоделировании внеклеточного матрикса, контролируя его формирование с помощью связывания волокон коллагена или эластина. Известно, что в сердце кроме кардиомиоцитов, фибробласты представляют собой самую большую популяцию клеток, среди которых синтетически активными являются собственно фибробласты и миофибробласты, вырабатывающие волокнистые структуры внеклеточного матрикса, среди которых коллаген в сердце считается преобладающим. Из всех типов коллагена самыми распространенными являются коллагены типа I и типа III, отвечающие за прочность и эластичность матриксной сети.

Лизилоксидаза включает 5 представителей: непосредственно фермент и 4 лизиоксидазоподобных белка. Фермент и его белки — это медьсодержащие аминоксидазы, которые катализируют окисление лизина, образуя прочные поперечные связи между лизиновыми фрагментами волокнистых структур внеклеточного матрикса, регулируя его гомеостаз и ремоделирование. От состава и структуры внеклеточного матрикса напрямую зависит функциональное состояние сердца. Динамические изменения в экспрессии белков происходят при различных сердечно-сосудистых патологиях; считается, что эти изменения играют ключевую роль в связанном с ними фиброзе тканей.

Терапевтическое воздействие на ферменты семейства лизилоксидазы показало многообещающие результаты на животных моделях, но находится на ранней стадии разработки и требует дальнейшего изучения.

Проанализированы базы данных PubMed и eLibrary за период 1968–2024 гг. с использованием следующих ключевых слов: лизилоксидаза, фиброз, соединительная ткань, патология сердца.

1. Шурыгин М.Г., Шурыгина И.А., Дремина Н.Н., Каня О.В. Матриксная металлопротеаза 9 и ремоделирование при инфаркте миокарда. Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2013; 2(90-1): 138-141.

2. Frangogiannis NG. Cardiac fibrosis. Cardiovasc Res. 2021; 117(6): 1450-1488. doi: 10.1093/cvr/cvaa324

3. Henderson NC, Rieder F, Wynn TA. Fibrosis: from mechanisms to medicines. Nature. 2020; 587(7835): 555-566. doi: 10.1038/s41586-020-2938-9

4. Kania G, Blyszczuk P, Eriksson U. Mechanisms of cardiac fibrosis in inflammatory heart disease. Trends Cardiovasc Med. 2009; 19(8): 247-52. doi: 10.1016/j.tcm.2010.02.005

5. Roth GA, Abate D, Abate KH, Abay SM, Abbafati C, Abbasi N, et al. Global, regional, and national age-sex-specific mortality for 282 causes of death in 195 countries and territories, 1980–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. The Lancet. 2018; 392(10159): 1736-1788. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32203-7

6. Mensah GA, Roth GA, Fuster V. The Global Burden of Cardiovascular Diseases and Risk Factors: 2020 and Beyond. J Am Coll Cardiol. 2019; 74(20): 2529-2532. doi: 10.1016/j.jacc.2019.10.009

7. Shurygina IА, Trukhan IS, Dremina NN, Shurygin MG. Mitogen-activated protein kinases as a target for regulating the connective tissue growth. Advances in health and disease. New York. 2023: 99-122.

8. Шурыгин М.Г., Шурыгина И.А., Дремина Н.Н., Каня О.В. Постинфарктный кардиосклероз – от патофизиологии к регенеративной медицине. Российская академия наук. Иркутск, 2017: 288.

9. Gillombardo CB, Hoit BD. Constrictive pericarditis in the new millennium. J Cardiol. 2024; 83(4): 219-227. doi: 10.1016/j.jjcc.2023.09.003

10. Шурыгина И.А., Шурыгин М.Г., Аюшинова Н.И., Каня О.В. Фибробласты и их роль в развитии соединительной ткани. Сибирский медицинский журнал. 2012; 3: 8-12.

11. Tallquist MD. Cardiac Fibroblast Diversity. Annu Rev Physiol. 2020; 82: 63-78. doi: 10.1146/annurev-physiol-021119-034527

12. Шурыгин М.Г., Шурыгина И.А., Дремина Н.Н. Влияние фактора роста эндотелия сосудов на уровень коллагенообразования в процессе развития постинфарктного кардиосклероза. Сибирский медицинский журнал. 2008; 3: 53-55.

13. Li L, Zhao Q, Kong W. Extracellular matrix remodeling and cardiac fibrosis. Matrix Biol. 2018; 68-69: 490-506. doi: 10.1016/j.matbio.2018.01.013

14. Rodríguez C, Martínez-González J. The Role of Lysyl Oxidase Enzymes in Cardiac Function and Remodeling. Cells. 2019; 8(12): 1483. doi: 10.3390/cells8121483

15. Sorushanova A, Delgado LM, Wu Z, Shologu N, Kshirsagar A, Raghunath R, et al. The Collagen Suprafamily: from biosynthesis to advanced biomaterial development. Adv Mater. 2019; 31(1): e1801651. doi: 10.1002/adma.201801651

16. López B, González A, Hermida N, Valencia F, Teresa E, Díez J. Role of lysyl oxidase in myocardial fibrosis: from basic science to clinical aspects. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2010; 299(1): H1-9. doi: 10.1152/ajpheart.00335.2010

17. Pinnell SR, Martin GR. The cross-linking of collagen and elastin: enzymatic conversion of lysine in peptide linkage to alpha-aminoadipic-delta-semialdehyde (allysine) by an extract from bone. Proc Natl Acad Sci USA. 1968; 61: 708–716. doi: 10.1073/pnas.61.2.708

18. Al-U’datt D, Allen BG, Nattel S. Role of the lysyl oxidase enzyme family in cardiac function and disease. Cardiovasc Res. 2019; 115(13): 1820-1837. doi: 10.1093/cvr/cvz176

19. Martínez-González J, Varona S, Cañes L, Galán M, Briones AM, Cachofeiro V, et al. Emerging Roles of Lysyl Oxidases in the Cardiovascular System: New Concepts and Therapeutic Challenges. Biomolecules. 2019; 9(10): 610. doi: 10.3390/biom9100610

20. Lopez KM, Greenaway FT. Identification of the copper-binding ligands of lysyl oxidase. Journal of Neural Transmission. 2010; 118(7): 1101–1109. doi: 10.1007/s00702-010-0559-4

21. Oldfield RN, Johnston KA, Limones J, Ghilarducci C, Lopez KM. Identification of Histidine 303 as the Catalytic Base of Lysyl Oxidase via Site-Directed Mutagenesis. The Protein Journal. 2018; 37: 47–57. doi: 10.1007/s10930-017-9749-3

22. Greene AG, Eivers SB, Dervan EWJ, O’Brien CJ, Wallace DM. Lysyl Oxidase Like 1: Biological roles and regulation. Exp Eye Res. 2020: 193: 107975. doi: 10.1016/j.exer.2020.107975

23. Noda K, Kitagawa K, Miki T, Horiguchi M, O Akama T, Taniguchi T, et al. A matricellular protein fibulin-4 is essential for the activation of lysyl oxidase. Sci Adv. 2020; 6(48): eabc1404. doi: 10.1126/sciadv.abc1404

24. Trackman PC. Functional importance of lysyl oxidase family propeptide regions. Journal of Cell Communication and Signaling. 2017; 12(1): 45–53. doi: 10.1007/s12079-017-0424-4

25. Vallet SD, Ricard-Blum S. Lysyl oxidases: from enzyme activity to extracellular matrix cross-links. Essays Biochem. 2019; 63(3): 349-364. doi: 10.1042/EBC20180050

26. Fogelgren B, Polgár N, Szauter KM, Újfaludi Z, Laczkó R, Fong KSK, et al. Cellular Fibronectin Binds to Lysyl Oxidase with high affinity and is critical for its proteolytic activation. Journal of Biological Chemisntry. 2005; 280(26): 24690-24697. doi: 10.1074/jbc.M412979200

27. Kalamajski S, Bihan D, Bonna A, Rubin K, Farndale RW. Fibromodulin interacts with collagen cross-linking sites and activates lysyl oxidase. J Biol Chem. 2016; 291(15): 7951-60. doi: 10.1074/jbc.M115.693408

28. Rosini S, Pugh N, Bonna AM, Hulmes DJS, Farndale RW, Adams JC. Thrombospondin-1 promotes matrix homeostasis by interacting with collagen and lysyl oxidase precursors and collagen cross-linking sites. Sci. Signal. 2018; 11(532): eaar2566. doi: 10.1126/scisignal.aar2566

29. Kasner M, Westermann D, Lopez B, Gaub R, Escher F, Kühl U, et al. Diastolic tissue Doppler indexes correlate with the degree of collagen expression and cross-linking in heart failure and normal ejection fraction. J Am Coll Cardiol. 2011; 57(8): 977-85. doi: 10.1016/j.jacc.2010.10.024

30. Frangogiannis N. Transforming growth factor-β in tissue fibrosis. J Exp Med. 2020; 217(3): e20190103. doi: 10.1084/jem.20190103

31. Moretti L, Stalfort J, Barker TH, Abebayehu D. The interplay of fibroblasts, the extracellular matrix, and inflammation in scar formation. J Biol Chem. 2022; 298(2): 101530. doi: 10.1016/j.jbc.2021.101530

32. Bhattacharyya S, Midwood KS, Varga J. Tenascin-C in fibrosis in multiple organs: Translational implications. Semin Cell Dev Biol. 2022: 128: 130-136. doi: 10.1016/j.semcdb.2022.03.019

33. Laczko R, Csiszar K. Lysyl Oxidase (LOX): Functional Contributions to Signaling Pathways. Biomolecules. 2020; 10(8): 1093. doi: 10.3390/biom10081093

34. Mohamed IA, Gadeau A-P, Hasan A, Abdulrahman N, Mraiche F. Osteopontin: a promising therapeutic target in Cardiac Fibrosis. Cells. 2019; 8(12): 1558. doi: 10.3390/cells8121558

35. Lu M, Qin Q, Yao J, Sun L, Qin X. Induction of LOX by TGF-β1/Smad/AP-1 signaling aggravates rat myocardial fibrosis and heart failure. IUBMB Life. 2019; 71(11): 1729- 1739. doi: 10.1002/iub.2112

36. Galán M, Varona S, Guadall A, Orriols M, Navas M, Aguiló S, et al. Lysyl oxidase overexpression accelerates cardiac remodeling and aggravates angiotensin II-induced hypertrophy. FASEB J. 2017; 31(9): 3787-3799. doi: 10.1096/fj.201601157RR

37. Faure E, Busso N, Nasi S. Roles of Lysyl oxidases (LOX(L)) in pathologic calcification. Biomed Pharmacother. 2024: 181: 117719. doi: 10.1016/j.biopha.2024.117719

38. Narayanan AS, Siegel RC, Martin GR. On the inhibition of lysyl oxidase by –aminopropionitrile. Biochem Biophys Res Commun. 1972; 46(2): 745-51. doi: 10.1016/s0006-291x(72)80203-1

39. Ohmura H, Yasukawa H, Minami T, Sugi Y, Oba T, Nagata T, et al. Cardiomyocyte-specific transgenic expression of lysyl oxidase-like protein-1 induces cardiac hypertrophy in mice. Hypertens Res. 2012; 35(11): 1063-8. doi: 10.1038/hr.2012.92

40. El Hajj EC, El Hajj MC, Ninh VK, Gardner JD. Cardioprotective effects of lysyl oxidase inhibition against volume overload-induced extracellular matrix remodeling. Exp Biol Med (Maywood). 2016; 241(5): 539-49. doi: 10.1177/1535370215616511

41. Harlow CR, Wu X, van Deemter M, Gardiner F, Poland C, Green R, et al. Targeting lysyl oxidase reduces peritoneal fibrosis. PLoS One. 2017; 12(8): e0183013. doi: 10.1371/journal.pone.0183013

42. Franklin MK, Sawada H, Ito S, Howatt DA, Amioka N, Liang C-L, et al. β-Aminopropionitrile Induces Distinct Pathologies in the Ascending and Descending Thoracic Aortic Regions of Mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2024; 44(7): 1555-1569. doi: 10.1161/ATVBAHA.123.320402

43. Chu Q, Xiao Y, Song X, Kang YJ. Extracellular matrix remodeling is associated with the survival of cardiomyocytes in the subendocardial region of the ischemic myocardium. Exp Biol Med (Maywood). 2021; 246(24): 2579- 2588. doi: 10.1177/15353702211042020

44. Yang J, Savvatis K, Kang JS, Fan P, Zhong H, Schwartz K, et al. Targeting LOXL2 for cardiac interstitial fibrosis and heart failure treatment. Nat Commun. 2016: 7: 13710. doi: 10.1038/ncomms13710

45. Wu Y, Luo J, Song X, Gu W, Wang S, Hao S, et al. Irisin attenuates angiotensin II-induced atrial fibrillation and atrial fibrosis via LOXL2 and TGFβ1/Smad2/3 signaling pathways. Iran J Basic Med Sci. 2023; 26(6): 717-724. doi: 10.22038/IJBMS.2023.68639.14967

46. Hai Z, Wu Y, Ning Z. Salidroside attenuates atrial fibrosis and atrial fibrillation vulnerability induced by angiotensin-II through inhibition of LOXL2-TGF-β1-Smad2/3 pathway. Heliyon. 2023; 9(11): e21220. doi: 10.1016/j.heliyon.2023.e21220

47. Radhakrishnan S, Shenoy SJ, Devidasan I, Shaji BV, Gopal S, Sreekumaran S, et al. Periostin regulates lysyl oxidase through ERK1/2 MAPK-dependent serum response factor in activated cardiac fibroblasts. Cell Biochem Funct. 2024; 42(4): e4066. doi: 10.1002/cbf.4066

48. Adam O, Zimmer C, Hanke N, Hartmann RW, Klemmer B, Böhm M, et al. Inhibition of aldosterone synthase (CYP11B2) by torasemide prevents atrial fibrosis and atrial fibrillation in mice. J Mol Cell Cardiol. 2015: 85: 140-50. doi: 10.1016/j.yjmcc.2015.05.019

49. Miguel-Carrasco JL, Beaumont J, José GS, Moreno MU, López B, González A, et al. Mechanisms underlying the cardiac antifibrotic effects of losartan metabolites. Sci Rep. 2017; 7: 41865. doi: 10.1038/srep41865

50. Yang N, Cao D-F, Yin X-X, Zhou H-H, Mao X-Y. Lysyl oxidases: Emerging biomarkers and therapeutic targets for various diseases. Biomed Pharmacother. 2020: 131: 110791. doi: 10.1016/j.biopha.2020.110791

51. Ma T, Qiu F, Gong Y, Cao H, Dai G, Sun D, et al. Therapeutic silencing of lncRNA RMST alleviates cardiac fibrosis and improves heart function after myocardial infarction in mice and swine. Theranostics. 2023; 13(11): 3826-3843. doi: 10.7150/thno.82543