Индексы биоразнообразия микробиоты кишечника как маркеры гиперандрогенемии у женщин репродуктивного возраста

Введение. Ранее было показано, что «классические» фенотипы синдрома поликистозных яичников (СПЯ) связаны со значительным снижением альфа-разнообразия кишечной микробиоты по сравнению с показателями здоровых женщин.

Цель данного исследования. Установить пороговые значения для индексов альфа-разнообразия, значимых при синдроме поликистозных яичников с гиперандрогенией.

Материал и методы. Врукописи представлены результаты, полученные в рамках «Исследования эпидемиологии и фенотипа СПЯ в Восточной Сибири», проведённого в Восточной Сибири (Россия) с 2016 по 2019 г. Все участники (175 женщин репродуктивного возраста: 26 женщин с СПЯ (согласно критериям, принятым в Роттердаме в 2003 г.) и гиперандрогенемией (повышенным уровнем общего тестостерона (Т), и/или индексом свободных андрогенов (ИСА), и/или уровнем дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С)) и 149 женщин без гиперандрогенемии) были рекрутированы во время ежегодного медосмотра по месту работы. Методы включали анкетирование, антропометрию и оценку по модифицированной шкале Ферримана – Галлвея, гинекологический осмотр, ультразвуковое исследование органов малого таза и анализы сыворотки крови на Т, ДГЭА-С, глобулин, связывающий половые гормоны, ИСА, пролактин, тиреотропный гормон и 17-OH-прогестерон. Пять индексов альфа-разнообразия микробиоты кишечника (ASV (amplicon sequencing variant), индекс Шеннона, индекс Симпсона, индекс Чао, и ACE (Abundance-based Coverage index)) оценивали с использованием метасеквенирования ампликонов. Статистический анализ включал ROC-анализ для разработки пороговых значений для индексов, ассоциированных с гиперандрогенией у женщин репродуктивного возраста с СПКЯ.

Результаты. По результатам ROC-анализа наибольшая чувствительность при умеренной специфичности, с высокой площадью под кривой была установлена для индексов Шеннона и Симпсона с пороговыми значениями, классифицирующими женщин с гиперандрогенемией или без неё: 5,84 и 0,97 соответственно.

Выводы. Разработанные критерии оценки альфа-разнообразия с использованиемпороговыхзначенийдлянаиболеезначимыхиндексовмогутбыть полезны для мониторинга результатов различных терапевтических вмешательств (пребиотики, пробиотики и т. д.) при гиперандрогенных фенотипах СПКЯ.

1. Zore T, Joshi N, Lizneva D, Azziz R. Polycystic ovarian syndrome: Long-term health consequences. Semin Reprod Med. 2017; 35(3): 271-281. doi: 10.1055/s-0037-1603096

2. Suturina L. The epidemiology of polycystic ovary syndrome. In: Kovacs GT, Fauser B, Legro RS (eds). Polycystic ovary syndrome; 3rd ed. Cambridge, UK: Cambridge University Press; 2022: 21-28. doi: 10.1017/9781108989831.003

3. Lindheim L, Bashir M, Münzker J, Trummer C, Zachhuber V, Leber B, et al. Alterations in gut microbiome composition and barrier function are associated with reproductive and metabolic defects in women with polycystic ovary syndrome (PCOS): A pilot study. PLoS One. 2017; 12(1): e0168390. doi: 10.1371/journal.pone.0168390

4. Yang Y, Zhou W, Wu S, Tang WL, Wang ZW, Zhou ZY, et al. Intestinal flora is a key factor in insulin resistance and contributes to the development of polycystic ovary syndrome. Endocrinology. 2021; 162(10): bqab118. doi: 10.1210/endocr/bqab118

5. Qi X, Yun C, Sun L, Xia J, Wu Q, Wang Y, et al. Gut microbiotabileacid-interleukin-22 axisorchestrates polycystic ovary syndrome. Nat Med. 2019; 25(8): 1225-1233. doi: 10.1038/s41591-019-0562-8

6. Liu R, Zhang C, Shi Y, Zhang F, Li L, Wang X, et al. Dysbiosis of gut microbiota associated with clinical parameters in polycystic ovary syndrome. Front Microbiol. 2017; 8: 324. doi: 10.3389/fmicb.2017.00324

7. Torres P, Siakowska M, Banaszewska B, Pawelczyk L, Duleba AJ, Kelley ST, et al. Gut microbial diversity in women with polycystic ovary syndrome correlates with hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab. 2018; 103(4): 1502-1511. doi: 10.1210/jc.2017-02153

8. Insenser M, Murri M, del Campo R, Martínez-García MÁ, Fernández-Durán E, Escobar-Morreale HF. Gut microbiota and the polycystic ovary syndrome: Infl e of sex, sex hormones, and obesity. J Clin Endocrinol Metab. 2018; 103(7): 2552-2562. doi: 10.1210/jc.2017-02799

9. He F, Li Y. The gut microbial composition in polycystic ovary syndrome with insulin resistance: Findings from a normal-weight population. J Ovarian Res. 2021; 14(1): 50. doi: 10.1186/s13048021-00799-9

10. Zhou L, Ni Z, ChengW,Yu J, Sun S, Zhai D, et al. Characteristic gut microbiota and predicted metabolic functions in women with PCOS. Endocr Connect. 2020; 9(1): 63-73. doi: 10.1530/EC-19-0522

11. Chen F, Chen Z, Chen M, Chen G, Huang Q, Yang X, et al. Reduced stress-associated FKBP5 DNA methylation together with gut microbiota dysbiosis is linked with the progression of obese PCOS patients. NPJ Biofilms Microbiomes. 2021; 7(1): 60. doi: 10.1038/s41522-021-00231-6

12. Zhu X, Li Y, Jiang Y, Zhang J, Duan R, Liu L, et al. Prediction of gut microbial community structure and function in polycystic ovary syndrome with high low-density lipoprotein cholesterol. Front Cell Infect Microbiol. 2021; 11: 665406. doi: 10.3389/fcimb.2021.665406

13. Suturina L, Belkova N, Igumnov I, Lazareva L, Danusevich I, Nadeliaeva I, et al. Polycystic ovary syndrome and gut microbiota: Phenotype matters. Life (Basel). 2022; 13(1): 7. doi: 10.3390/life13010007

14. Suturina L, Lizneva D, Lazareva L, Danusevich I, Nadeliaeva I, Belenkaya L, et al. Ethnicity and the prevalence of polycystic ovary syndrome: The Eastern Siberia PCOS Epidemiology and Phenotype Study. Clin Endocrinol Metab. 2024; 18: dgae424. doi: 10.1210/clinem/dgae424

15. Teede H, Misso M, Costello M, Dokras A, Laven J, Moran L, et al. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). 2018; 89(3): 251-268. doi: 10.1111/cen.13795

16. Suturina L, Lizneva D, Atalyan A, Lazareva L, Belskikh A, Bairova T, et al. Establishing normative values to determine the prevalence of biochemical biochemical hyperandrogenism in premenopausal women of different ethnicities from Eastern Siberia. Diagnostics (Basel). 2022; 13(1): 33. doi: 10.3390/diagnostics13010033

17. NIH HMP Working Group; Peterson J, Garges S, Giovanni M, McInnes P, Wang L, et al. The NIH human microbiome project. Genome Res. 2009; 19(12): 2317-2323. doi: 10.1101/gr.096651.109

18. Bolyen E, Rideout J, Dillon M, Bokulich NA, Abnet CC, AlGhalith GA, et al. Reproducible, interactive, scalable and extensible microbiome data science using QIIME 2. Nat Biotechnol. 2019; 37: 852-857. doi: 10.1038/s41587-019-0209-9

19. Atalyan VV, Kolesnikova LI, Kolesnikov SI, Grjibovski AM, Suturina LV. Research electronic data capture (REDCap) for building and managing databases for population-based biomedical studies. Human Ecology. 2019; 2: 52-59. (In Russ.). doi: 10.33396/17280869-2019-2-52-59

20. The R project for statistical computing. URL: https://www.rproject.org [date of access: 19.09.2022].

21. Mammadova G, Ozkul C, Isikhan SY, Acikgoz A, Yildiz BO. Characterization of gut microbiota in polycystic ovary syndrome: Findings from a lean population. Eur J Clin Invest. 2021; 51(4): e13417. doi: 10.1111/eci.13417

22. Hassan S, Kaakinen M, Draisma H, Zudina L, Ganie MA, Rashid A, et al. Bifidobacterium is enriched in gut microbiome of Kashmiri women with polycystic ovary syndrome. Genes (Basel). 2022; 13(2): 379. doi: 10.3390/genes13020379

23. Torres PJ, Ho BS, Arroyo P, Sau L, Chen A, Kelley ST, et al. Exposure to a healthy gut microbiome protects against reproductive and metabolic dysregulation in a PCOS mouse model. Endocrinology. 2019; 160(5): 1193-1204. doi: 10.1210/en.2019-00050

24. Groeger D, O’Mahony L, Murphy EF, Bourke JF, Dinan TG, Kiely B, et al. Bifidobacterium infantis 35624 modulates host inflammatory processes beyond the gut. Gut Microbes. 2013; 4(4): 325-339. doi: 10.4161/gmic.25487

25. Ojo O, Wang X, Ojo OO, Brooke J, Jiang Y, Dong Q, et al. The effect of prebiotics and oral anti-diabetic agents on gut microbiome in patients with type 2 diabetes: A systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. Nutrients. 2022; 14(23): 5139. doi: 10.3390/nu14235139

26. Babu A, Devi Rajeswari V, Ganesh V, Das S, Dhanasekaran S, Usha Rani G, et al. Gut microbiome and polycystic ovary syndrome: interplay of associated microbial-metabolite pathways and therapeutic strategies. Reprod Sci. 2024; 31(6): 1508-1520. doi: 10.1007/s43032-023-01450-2

27. Wang X, Xu T, Liu R, Wu G, Gu L, Zhang Y, et al. High-fi diet or combined with acarbose alleviates heterogeneous phenotypes of polycystic ovary syndrome by regulating gut microbiota. Front Endocrinol(Lausanne). 2022; 12: 806331. doi: 10.3389/fendo.2021.806331

28. Jobira B, Frank D, Pyle L, Silveira LJ, Kelsey MM, Garcia-ReyesY, et al. Obese adolescents with PCOS have altered biodiversity and relative abundance in gastrointestinal microbiota. J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105(6): e2134-e2144. doi: 10.1210/clinem/dgz263

29. Tayachew B, Vanden Brink H, Garcia-Reyes Y, Rahat H, D’Alessandro A, Frank DN, et al. Combined oral contraceptive treatment does not alter the gut microbiome but affects amino acid metabolism in sera of obese girls with polycystic ovary syndrome. Front Physiol. 2022; 13: 887077. doi: 10.3389/fphys.2022.887077

30. Guo F, Jing L, Xu Y, Zhang K, Li Y, Sun N, et al. Gut microbiota and inflammatory factor characteristics in major depressive disorder patients with anorexia. BMC Psychiatry. 2024; 24(1): 334. doi: 10.1186/s12888-024-05778-0

31. Guo C, Zhang P, Li J, Zhou C, Yang Z, Zhang Y, et al. The characteristics of intestinal microbiota in patients with chronic schistosomiasis japonica-induced liver fi osis by 16S rRNA gene sequence. Front Microbiol. 2023; 14: 1276404. doi: 10.3389/fmicb.2023.1276404