Влияние различных типов иммуносупрессивной терапии на параметры экспрессии рецепторов к TNF у пациентов с ревматоидным артритом

   Обоснование. Баланс экспрессии рецепторов к фактору некроза опухоли (TNF, tumor necrosis factor) на иммунных клетках является ключевым фактором, определяющим активацию под действием цитокина проапоптотических или пролиферативных сигнальных путей. Благодаря этому изменение уровня цитокина и экспрессии его рецепторов может являться одним из механизмов, регулирующих уровень системного и локального воспаления при ревматоидном артрите (РА) и обуславливающих степень эффективности терапии.
   Цель исследования. Изучить влияние терапии ревматоидного артрита на изменение паттернов экспрессии рецепторов к TNF по показателям ко-экспрессии и количества рецепторов на основных субпопуляциях иммунокомпетентных клеток.
   Методы. Был проведён сравнительный анализ профилей ко-экспрессии рецепторов 1-го и 2-го типов к TNF (TNFR1/2) у пациентов с РА (n = 16) до и после прохождения курса эффективной терапии в стационаре и в сравнении с группой здоровых доноров (n = 21). Проводилось сопоставление показателей количества рецепторов и доли клеток, экспрессирующих соответствующий рецептор, с помощью проточной цитометрии. Исследовались субпопуляции Т-регуляторных клеток, Т-клеток, В-клеток и моноцитов.
   Результаты. При РА происходит значимое перераспределение экспрессии TNFR1 и TNFR2 на иммунокомпетентных клетках; при этом выраженность изменений ассоциирована не только с показателями тяжести заболевания, но и с получаемой терапией. Ключевым адаптационным механизмом системы TNF при длительном рефрактерном к терапии течении РА является изменение доли дубль-позитивных TNFR1+TNFR2+ клеток, в то время как эффективность терапии и клинические показатели тяжести заболевания связаны с индивидуальной вариативностью в параметрах экспрессии рецепторов 2-го типа.
   Заключение. Полученные данные подтверждают наличие взаимосвязи между дисбалансом экспрессии рецепторов 1-го и 2-го типов к TNF на иммунокомпетентных клетках и эффективностью ответа на терапию. Выявленные паттерны типичных изменений в ко-экспрессии TNFR1/2 при РА могут быть использованы в качестве потенциальных терапевтических мишеней и факторов прогноза эффективности терапии.

1. Lee A., Qiao Y., Grigoriev G., Chen J., Park-Min K. H., Park S. H., et al. Tumor necrosis factor α induces sustained signaling and a prolonged and unremitting inflammatory response in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts. Arthritis Rheum. 2013; 65 (4): 928-938. doi: 10.1002/art.37853

2. Bradley J. R. TNF-mediated inflammatory disease. J Pathol. 2008; 214 (2): 149-160. doi: 10.1002/path.2287

3. Bouwmeester T., Bauch A., Ruffner H., Angrand P. O., Bergamini G., Croughton K., et al. A physical and functional map of the human TNF-alpha/NF-kappa B signal transduction pathway. Nat Cell Biol. 2004; 6 (2): 97-105. doi: 10.1038/ncb1086

4. Yang S., Wang J., Brand D. D., Zheng S. G. Role of TNF-TNF receptor 2 signal in regulatory T cells and its therapeutic implications. Front Immunol. 2018; 9: 784. doi: 10.3389/fimmu.2018.00784

5. Probert L. TNF and its receptors in the CNS: The essential, the desirable and the deleterious effects. Neurosci. 2015; 302: 2-22. doi: 10.1016/j.neuroscience.2015.06.038

6. Medler J., Wajant H. Tumor necrosis factor receptor-2 (TNFR2): An overview of an emerging drug target. Expert Opin Ther Targets. 2019; 23 (4): 295-307. doi: 10.1080/14728222.2019.1586886

7. Brenner D., Blaser H., Mak T. W. Regulation of tumour necrosis factor signalling: Live or let die. Nat Rev Immunol. 2015; 15 (6): 362-374. doi: 10.1038/nri3834

8. Fischer R., Kontermann R. E., Pfizenmaier K. Selective targeting of TNF receptors as a novel therapeutic approach. Front Cell Dev Biol. 2020; 8: 401. doi: 10.3389/fcell.2020.00401

9. Graudal N., Kaas-Hansen B. S., Guski L., Hubeck-Graudal T., Welton N. J., Jürgens G. Different original and biosimilar TNF inhibitors similarly reduce joint destruction in rheumatoid arthritis – A net-work meta-analysis of 36 randomized controlled trials. Int J Mol Sci. 2019; 20 (18): 4350. doi: 10.3390/ijms20184350

10. Firestein G. S., Zvaifler N. J. How important are T cells in chronic rheumatoid synovitis? Arthritis Rheum. 1990; 33 (6): 768-773. doi: 10.1002/art.1780330602

11. Sennikov S. V., Alshevskaya A. A., Zhukova J., Belomestnova I., Karaulov A. V., Lopatnikova J. A. Expression density of receptors as a potent regulator of cell function and property in health and pathology. Int Arch Allergy Immunol. 2019; 178 (2): 182-191. doi: 10.1159/000494387

12. Lutz M. B., Schnare M., Menges M., Rössner S., Röllinghoff M., Schuler G., et al. Differential functions of IL-4 receptor types I and II for dendritic cell maturation and IL-12 production and their dependency on GM-CSF. J Immunol. 2002; 169 (7): 3574-3580. doi: 10.4049/jimmunol.169.7.3574

13. Yang P., Qian F. Y., Zhang M. F., Xu A. L., Wang X., Jiang B. P., Zhou L. L. Th17 cell pathogenicity and plasticity in rheumatoid arthritis. J Leukoc Biol. 2019; 106 (6): 1233-1240. doi: 10.1002/JLB.4RU0619-197R

14. Zhang F., Wei K., Slowikowski K., Fonseka C. Y., Rao D. A., Kelly S., et al. Defining inflammatory cell states in rheumatoid arthritis joint synovial tissues by integrating single-cell transcriptomics and mass cytometry. Nat Immunol. 2019; 20 (7): 928-942. doi: 10.1038/s41590-019-0378-1

15. Pala O., Diaz A., Blomberg B. B., Frasca D. B lymphocytes in rheumatoid arthritis and the effects of anti-TNF-α agents on B lymphocytes: A review of the literature. Clin Ther. 2018; 40 (6): 1034-1045. doi: 10.1016/j.clinthera.2018.04.016

16. Mateen S., Zafar A., Moin S., Khan A. Q., Zubair S. Under-standing the role of cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Clin Chim Acta. 2016; 455: 161-171. doi: 10.1016/j.cca.2016.02.010

17. Rana A. K., Li Y., Dang Q., Yang F. Monocytes in rheumatoid arthritis: Circulating precursors of macrophages and osteoclasts and, their heterogeneity and plasticity role in RA pathogenesis. Int Immunopharmacol. 2018; 65: 348-359. doi: 10.1016/j.intimp.2018.10.016

18. Malemud C. J. Defective T-cell apoptosis and T-regulatory cell dysfunction in rheumatoid arthritis. Cells. 2018; 7 (12): 223. doi: 10.3390/cells7120223

19. Cribbs A. P., Kennedy A., Penn H., Amjadi P., Green P., Read J. E., et al. Methotrexate restores regulatory T cell function through demethylation of the FoxP3 upstream enhancer in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol. 2015; 67 (5): 1182-1192. doi: 10.1002/art.39031

20. Rao D. A., Gurish M. F., Marshall J. L., Slowikowski K., Fonseka C. Y., Liu Y., et al. Pathologically expanded peripheral T helper cell subset drives B cells in rheumatoid arthritis. Nature. 2017; 542 (7639): 110-114. doi: 10.1038/nature20810

21. Luu V. P., Vazquez M. I., Zlotnik A. B cells participate in tolerance and autoimmunity through cytokine production. Autoimmunity. 2014; 47 (1): 1-12. doi: 10.3109/08916934.2013.856006

22. Taylor S. A., Assis D. N., Mack C. L. The contribution of B cells in autoimmune liver diseases. Semin Liver Dis. 2019; 39 (4): 422-431. doi: 10.1055/s-0039-1688751

23. Alshevskaya A., Koneva O., Belomestnova I., Lopatnikova J., Evsegneeva I., Zhukova J., et al. Ligand-regulated expression of TNF receptors 1 and 2 determines receptor-mediated functional responses. Int Arch Allergy Immunol. 2021; 182 (11): 1077-1088. doi: 10.1159/000516352