actabiomedicaActa Biomedica ScientificaActa Biomedica Scientifica2541-94202587-9596Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems10.29413/ABS.2022-7.5-1.17actabiomedica-3817Research ArticleМОРФОЛОГИЯ, ФИЗИОЛОГИЯ И ПАТОФИЗИОЛОГИЯMORPHOLOGY, PHYSIOLOGY AND PATHOPHYSIOLOGYВлияние различных типов иммуносупрессивной терапии на параметры экспрессии рецепторов к TNF у пациентов с ревматоидным артритомEffect of different types of immunosuppressive therapy on the parameters of TNF receptor expression in patients with rheumatoid arthritishttps://orcid.org/0000-0002-7307-4524АльшевскаяА. А.AlshevskayaA. A.

Альшевская Алина Анатольевна – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник

630099, г. Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14

Alina A. Alshevskaya – Cand. Sc. (Med.), Senior Research Officer

Yadrintsevskaya str. 14, Novosibirsk 630099

alkkina@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2287-0918ЖуковаЮ. В.ZhukovaJ. V.

Жукова Юлия Владимировна – кандидат медицинских наук, лаборант-исследователь

630099, г. Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14

Julia V. Zhukova – Cand. Sc. (Med.), Clinical Research Assistant

Yadrintsevskaya str. 14, Novosibirsk 630099

zhukova1982@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0089-5054ЛопатниковаЮ. А.LopatnikovaJ. A.

Лопатникова Юлия Анатольевна – кандидат биологических наук, старший научный сотрудник

630099, г. Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14

Julia A. Lopatnikova – Cand. Sc. (Biol.), Senior Research Officer

Yadrintsevskaya str. 14, Novosibirsk 630099

lopatnikova_j_a@ngs.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4735-7579КиреевФ. Д.KireevF. D.

Киреев Федор Дмитриевич – младший научный сотрудник

630099, г. Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14

Fedor D. Kireev – Junior Research Officer

Yadrintsevskaya str. 14, Novosibirsk 630099

f.kireev@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7676-6166ШкарубаН. С.ShkarubaN. S.

Шкаруба Надежда Сергеевна – кандидат медицинских наук, врач-ревматолог

630099, г. Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14

Nadezhda S. Shkaruba – Cand. Sc. (Med.), Rheumatologist

Yadrintsevskaya str. 14, Novosibirsk 630099

sen-nadezhda@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3797-6392ЧумасоваО. А.ChumasovaO. A.

Чумасова Оксана Александровна – кандидат медицинских наук, врач-ревматолог

630099, г. Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14

Oksana A. Chumasova – Cand. Sc. (Med.), Rheumatologist

Yadrintsevskaya str. 14, Novosibirsk 630099

chumoks@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8773-0599ШевченкоЮ. А.ShevchenkoJ. A.

Шевченко Юлия Александровна – кандидат биологических наук, старший научный сотрудник

630099, г. Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14

Julia A. Shevchenko – Cand. Sc. (Biol.), senior researcher

Yadrintsevskaya str. 14, Novosibirsk 630099

shevcen@ngs.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2766-8284ИльинаН. А.IlinaN. A.

Ильина Надежда Александровна – врач-ревматолог

630099, г. Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14

Nadezhda A. Ilina – Rheumatologist

Yadrintsevskaya str. 14, Novosibirsk 630099

nadya5481@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7213-7482СизиковА. Э.SizikovA. E.

Сизиков Алексей Эдуардович – кандидат медицинских наук, заведующий отделением ревматологии

630099, г. Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14

Aleksey E. Sizikov – Cand. Sc. (Med.), Head of the Rheumatology Department

Yadrintsevskaya str. 14, Novosibirsk 630099

depaidici@online.nsk.suhttps://orcid.org/0000-0002-7366-7768СенниковС. В.SennikovS. V.

Сенников Сергей Витальевич – доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией молекулярной иммунологии

630099, г. Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14

Sergey V. Sennikov – Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Laboratory of Molecular Immunology

Yadrintsevskaya str. 14, Novosibirsk 630099

sennikovsv@gmail.comФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии»Research Institute of Fundamental and Clinical Immunology20220912202275-1154166Copyright © Альшевская А.А., Жукова Ю.В., Лопатникова Ю.А., Киреев Ф.Д., Шкаруба Н.С., Чумасова О.А., Шевченко Ю.А., Ильина Н.А., Сизиков А.Э., Сенников С.В., 20222022Альшевская А.А., Жукова Ю.В., Лопатникова Ю.А., Киреев Ф.Д., Шкаруба Н.С., Чумасова О.А., Шевченко Ю.А., Ильина Н.А., Сизиков А.Э., Сенников С.В.Alshevskaya A.A., Zhukova J.V., Lopatnikova J.A., Kireev F.D., Shkaruba N.S., Chumasova O.A., Shevchenko J.A., Ilina N.A., Sizikov A.E., Sennikov S.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.actabiomedica.ru/jour/article/view/3817

   Обоснование. Баланс экспрессии рецепторов к фактору некроза опухоли (TNF, tumor necrosis factor) на иммунных клетках является ключевым фактором, определяющим активацию под действием цитокина проапоптотических или пролиферативных сигнальных путей. Благодаря этому изменение уровня цитокина и экспрессии его рецепторов может являться одним из механизмов, регулирующих уровень системного и локального воспаления при ревматоидном артрите (РА) и обуславливающих степень эффективности терапии.   Цель исследования. Изучить влияние терапии ревматоидного артрита на изменение паттернов экспрессии рецепторов к TNF по показателям ко-экспрессии и количества рецепторов на основных субпопуляциях иммунокомпетентных клеток.   Методы. Был проведён сравнительный анализ профилей ко-экспрессии рецепторов 1-го и 2-го типов к TNF (TNFR1/2) у пациентов с РА (n = 16) до и после прохождения курса эффективной терапии в стационаре и в сравнении с группой здоровых доноров (n = 21). Проводилось сопоставление показателей количества рецепторов и доли клеток, экспрессирующих соответствующий рецептор, с помощью проточной цитометрии. Исследовались субпопуляции Т-регуляторных клеток, Т-клеток, В-клеток и моноцитов.   Результаты. При РА происходит значимое перераспределение экспрессии TNFR1 и TNFR2 на иммунокомпетентных клетках; при этом выраженность изменений ассоциирована не только с показателями тяжести заболевания, но и с получаемой терапией. Ключевым адаптационным механизмом системы TNF при длительном рефрактерном к терапии течении РА является изменение доли дубль-позитивных TNFR1+TNFR2+ клеток, в то время как эффективность терапии и клинические показатели тяжести заболевания связаны с индивидуальной вариативностью в параметрах экспрессии рецепторов 2-го типа.   Заключение. Полученные данные подтверждают наличие взаимосвязи между дисбалансом экспрессии рецепторов 1-го и 2-го типов к TNF на иммунокомпетентных клетках и эффективностью ответа на терапию. Выявленные паттерны типичных изменений в ко-экспрессии TNFR1/2 при РА могут быть использованы в качестве потенциальных терапевтических мишеней и факторов прогноза эффективности терапии.

   Background. The balance of TNF receptor expression on immune cells is a key factor determining cytokine-induced activation of proapoptotic or proliferative signaling pathways. As a result, the changes in cytokine level and in expression of its receptors may be one of the mechanisms that regulate the level of systemic and local inflammation in rheumatoid arthritis (RA) and determine the degree of therapy effectiveness.   The aim. To study the effect of rheumatoid arthritis therapy on the change in the patterns of TNF receptors expression in terms of co-expression and the number of receptors on the main subpopulations of immunocompetent cells.Materials and methods. A comparative analysis of the profiles of TNF receptors type 1 and 2 (TNFR1/2) co-expression was carried out in patients with RA (n = 16) before and after having inpatient effective therapy and in comparison with a group of healthy individuals (n = 21). We compared the number of receptors and the proportion of cells expressing the corresponding receptor using flow cytometry and studied the subpopulations of regulatory T cells, T cells, B cells, and monocytes.   Results. In patients with RA, there is a significant redistribution of TNFR1 and TNFR2 expression on immunocompetent cells, while the intensity of changes is associated not only with disease severity indicators, but also with the therapy received. The key adaptive mechanism of the TNF system in long-term treatment refractory course of RA is a change in the proportion of double-positive TNFR1+TNFR2+ cells, while the effectiveness of therapy and clinical indicators of the disease severity are associated with individual variability in the parameters of type 2 receptors expression.   Conclusions. The data obtained confirm the existence of a relationship between an imbalance in the expression of type 1 and type 2 TNF receptors on immunocompetent cells and the effectiveness of response to therapy. The identified patterns of typical changes in TNFR1/2 co-expression in RA can be used as potential therapeutic targets and predictive factors for the effectiveness of therapy.

фактор некроза опухолейрецепторыТ-лимфоцитыВ-лимфоцитымоноцитымакрофагиревматоидный артритритуксимабглюкокортикостероидыtumor necrosis factorreceptorsT lymphocytesB lymphocytesmonocytesmacrophagesrheumatoid arthritisrituximabglucocorticoidsИсследование выполнено в рамках темы госзадания «Изучение показателей экспрессии рецепторов цитокинов и их лигандов в формировании функциональных свойств и типа реагирования клеточных популяций различного генеза в норме и при патологии» (номер гос. регистрации в ЕГИСУ НИОКТР 122011800353-4). Статья опубликована в рамках V Всероссийской научно-практической конференции молодых учёных с международным участием «Фундаментальные и прикладные аспекты в медицине и биологии»The study was carried out within the framework of the state task "Study of cytokine receptor expression indicators and their ligands in the formation of functional properties and type of response of cell populations of various genesis in normal and pathological conditions" (state registration number in the USISU R&D 122011800353-4). The article was published as part of the V All-Russian Scientific and Practical Conference of Young Scientists with international participation "Fundamental and applied aspects in medicine and biology"ReferencesLee A., Qiao Y., Grigoriev G., Chen J., Park-Min K. H., Park S. H., et al. Tumor necrosis factor α induces sustained signaling and a prolonged and unremitting inflammatory response in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts. Arthritis Rheum. 2013; 65 (4): 928-938. doi: 10.1002/art.37853Lee A., Qiao Y., Grigoriev G., Chen J., Park-Min K. H., Park S. H., et al. Tumor necrosis factor α induces sustained signaling and a prolonged and unremitting inflammatory response in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts. Arthritis Rheum. 2013; 65 (4): 928-938. doi: 10.1002/art.37853Bradley J. R. TNF-mediated inflammatory disease. J Pathol. 2008; 214 (2): 149-160. doi: 10.1002/path.2287Bradley J. R. TNF-mediated inflammatory disease. J Pathol. 2008; 214 (2): 149-160. doi: 10.1002/path.2287Bouwmeester T., Bauch A., Ruffner H., Angrand P. O., Bergamini G., Croughton K., et al. A physical and functional map of the human TNF-alpha/NF-kappa B signal transduction pathway. Nat Cell Biol. 2004; 6 (2): 97-105. doi: 10.1038/ncb1086Bouwmeester T., Bauch A., Ruffner H., Angrand P. O., Bergamini G., Croughton K., et al. A physical and functional map of the human TNF-alpha/NF-kappa B signal transduction pathway. Nat Cell Biol. 2004; 6 (2): 97-105. doi: 10.1038/ncb1086Yang S., Wang J., Brand D. D., Zheng S. G. Role of TNF-TNF receptor 2 signal in regulatory T cells and its therapeutic implications. Front Immunol. 2018; 9: 784. doi: 10.3389/fimmu.2018.00784Yang S., Wang J., Brand D. D., Zheng S. G. Role of TNF-TNF receptor 2 signal in regulatory T cells and its therapeutic implications. Front Immunol. 2018; 9: 784. doi: 10.3389/fimmu.2018.00784Probert L. TNF and its receptors in the CNS: The essential, the desirable and the deleterious effects. Neurosci. 2015; 302: 2-22. doi: 10.1016/j.neuroscience.2015.06.038Probert L. TNF and its receptors in the CNS: The essential, the desirable and the deleterious effects. Neurosci. 2015; 302: 2-22. doi: 10.1016/j.neuroscience.2015.06.038Medler J., Wajant H. Tumor necrosis factor receptor-2 (TNFR2): An overview of an emerging drug target. Expert Opin Ther Targets. 2019; 23 (4): 295-307. doi: 10.1080/14728222.2019.1586886Medler J., Wajant H. Tumor necrosis factor receptor-2 (TNFR2): An overview of an emerging drug target. Expert Opin Ther Targets. 2019; 23 (4): 295-307. doi: 10.1080/14728222.2019.1586886Brenner D., Blaser H., Mak T. W. Regulation of tumour necrosis factor signalling: Live or let die. Nat Rev Immunol. 2015; 15 (6): 362-374. doi: 10.1038/nri3834Brenner D., Blaser H., Mak T. W. Regulation of tumour necrosis factor signalling: Live or let die. Nat Rev Immunol. 2015; 15 (6): 362-374. doi: 10.1038/nri3834Fischer R., Kontermann R. E., Pfizenmaier K. Selective targeting of TNF receptors as a novel therapeutic approach. Front Cell Dev Biol. 2020; 8: 401. doi: 10.3389/fcell.2020.00401Fischer R., Kontermann R. E., Pfizenmaier K. Selective targeting of TNF receptors as a novel therapeutic approach. Front Cell Dev Biol. 2020; 8: 401. doi: 10.3389/fcell.2020.00401Graudal N., Kaas-Hansen B. S., Guski L., Hubeck-Graudal T., Welton N. J., Jürgens G. Different original and biosimilar TNF inhibitors similarly reduce joint destruction in rheumatoid arthritis – A net-work meta-analysis of 36 randomized controlled trials. Int J Mol Sci. 2019; 20 (18): 4350. doi: 10.3390/ijms20184350Graudal N., Kaas-Hansen B. S., Guski L., Hubeck-Graudal T., Welton N. J., Jürgens G. Different original and biosimilar TNF inhibitors similarly reduce joint destruction in rheumatoid arthritis – A net-work meta-analysis of 36 randomized controlled trials. Int J Mol Sci. 2019; 20 (18): 4350. doi: 10.3390/ijms20184350Firestein G. S., Zvaifler N. J. How important are T cells in chronic rheumatoid synovitis? Arthritis Rheum. 1990; 33 (6): 768-773. doi: 10.1002/art.1780330602Firestein G. S., Zvaifler N. J. How important are T cells in chronic rheumatoid synovitis? Arthritis Rheum. 1990; 33 (6): 768-773. doi: 10.1002/art.1780330602Sennikov S. V., Alshevskaya A. A., Zhukova J., Belomestnova I., Karaulov A. V., Lopatnikova J. A. Expression density of receptors as a potent regulator of cell function and property in health and pathology. Int Arch Allergy Immunol. 2019; 178 (2): 182-191. doi: 10.1159/000494387Sennikov S. V., Alshevskaya A. A., Zhukova J., Belomestnova I., Karaulov A. V., Lopatnikova J. A. Expression density of receptors as a potent regulator of cell function and property in health and pathology. Int Arch Allergy Immunol. 2019; 178 (2): 182-191. doi: 10.1159/000494387Lutz M. B., Schnare M., Menges M., Rössner S., Röllinghoff M., Schuler G., et al. Differential functions of IL-4 receptor types I and II for dendritic cell maturation and IL-12 production and their dependency on GM-CSF. J Immunol. 2002; 169 (7): 3574-3580. doi: 10.4049/jimmunol.169.7.3574Lutz M. B., Schnare M., Menges M., Rössner S., Röllinghoff M., Schuler G., et al. Differential functions of IL-4 receptor types I and II for dendritic cell maturation and IL-12 production and their dependency on GM-CSF. J Immunol. 2002; 169 (7): 3574-3580. doi: 10.4049/jimmunol.169.7.3574Yang P., Qian F. Y., Zhang M. F., Xu A. L., Wang X., Jiang B. P., Zhou L. L. Th17 cell pathogenicity and plasticity in rheumatoid arthritis. J Leukoc Biol. 2019; 106 (6): 1233-1240. doi: 10.1002/JLB.4RU0619-197RYang P., Qian F. Y., Zhang M. F., Xu A. L., Wang X., Jiang B. P., Zhou L. L. Th17 cell pathogenicity and plasticity in rheumatoid arthritis. J Leukoc Biol. 2019; 106 (6): 1233-1240. doi: 10.1002/JLB.4RU0619-197RZhang F., Wei K., Slowikowski K., Fonseka C. Y., Rao D. A., Kelly S., et al. Defining inflammatory cell states in rheumatoid arthritis joint synovial tissues by integrating single-cell transcriptomics and mass cytometry. Nat Immunol. 2019; 20 (7): 928-942. doi: 10.1038/s41590-019-0378-1Zhang F., Wei K., Slowikowski K., Fonseka C. Y., Rao D. A., Kelly S., et al. Defining inflammatory cell states in rheumatoid arthritis joint synovial tissues by integrating single-cell transcriptomics and mass cytometry. Nat Immunol. 2019; 20 (7): 928-942. doi: 10.1038/s41590-019-0378-1Pala O., Diaz A., Blomberg B. B., Frasca D. B lymphocytes in rheumatoid arthritis and the effects of anti-TNF-α agents on B lymphocytes: A review of the literature. Clin Ther. 2018; 40 (6): 1034-1045. doi: 10.1016/j.clinthera.2018.04.016Pala O., Diaz A., Blomberg B. B., Frasca D. B lymphocytes in rheumatoid arthritis and the effects of anti-TNF-α agents on B lymphocytes: A review of the literature. Clin Ther. 2018; 40 (6): 1034-1045. doi: 10.1016/j.clinthera.2018.04.016Mateen S., Zafar A., Moin S., Khan A. Q., Zubair S. Under-standing the role of cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Clin Chim Acta. 2016; 455: 161-171. doi: 10.1016/j.cca.2016.02.010Mateen S., Zafar A., Moin S., Khan A. Q., Zubair S. Under-standing the role of cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Clin Chim Acta. 2016; 455: 161-171. doi: 10.1016/j.cca.2016.02.010Rana A. K., Li Y., Dang Q., Yang F. Monocytes in rheumatoid arthritis: Circulating precursors of macrophages and osteoclasts and, their heterogeneity and plasticity role in RA pathogenesis. Int Immunopharmacol. 2018; 65: 348-359. doi: 10.1016/j.intimp.2018.10.016Rana A. K., Li Y., Dang Q., Yang F. Monocytes in rheumatoid arthritis: Circulating precursors of macrophages and osteoclasts and, their heterogeneity and plasticity role in RA pathogenesis. Int Immunopharmacol. 2018; 65: 348-359. doi: 10.1016/j.intimp.2018.10.016Malemud C. J. Defective T-cell apoptosis and T-regulatory cell dysfunction in rheumatoid arthritis. Cells. 2018; 7 (12): 223. doi: 10.3390/cells7120223Malemud C. J. Defective T-cell apoptosis and T-regulatory cell dysfunction in rheumatoid arthritis. Cells. 2018; 7 (12): 223. doi: 10.3390/cells7120223Cribbs A. P., Kennedy A., Penn H., Amjadi P., Green P., Read J. E., et al. Methotrexate restores regulatory T cell function through demethylation of the FoxP3 upstream enhancer in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol. 2015; 67 (5): 1182-1192. doi: 10.1002/art.39031Cribbs A. P., Kennedy A., Penn H., Amjadi P., Green P., Read J. E., et al. Methotrexate restores regulatory T cell function through demethylation of the FoxP3 upstream enhancer in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol. 2015; 67 (5): 1182-1192. doi: 10.1002/art.39031Rao D. A., Gurish M. F., Marshall J. L., Slowikowski K., Fonseka C. Y., Liu Y., et al. Pathologically expanded peripheral T helper cell subset drives B cells in rheumatoid arthritis. Nature. 2017; 542 (7639): 110-114. doi: 10.1038/nature20810Rao D. A., Gurish M. F., Marshall J. L., Slowikowski K., Fonseka C. Y., Liu Y., et al. Pathologically expanded peripheral T helper cell subset drives B cells in rheumatoid arthritis. Nature. 2017; 542 (7639): 110-114. doi: 10.1038/nature20810Luu V. P., Vazquez M. I., Zlotnik A. B cells participate in tolerance and autoimmunity through cytokine production. Autoimmunity. 2014; 47 (1): 1-12. doi: 10.3109/08916934.2013.856006Luu V. P., Vazquez M. I., Zlotnik A. B cells participate in tolerance and autoimmunity through cytokine production. Autoimmunity. 2014; 47 (1): 1-12. doi: 10.3109/08916934.2013.856006Taylor S. A., Assis D. N., Mack C. L. The contribution of B cells in autoimmune liver diseases. Semin Liver Dis. 2019; 39 (4): 422-431. doi: 10.1055/s-0039-1688751Taylor S. A., Assis D. N., Mack C. L. The contribution of B cells in autoimmune liver diseases. Semin Liver Dis. 2019; 39 (4): 422-431. doi: 10.1055/s-0039-1688751Alshevskaya A., Koneva O., Belomestnova I., Lopatnikova J., Evsegneeva I., Zhukova J., et al. Ligand-regulated expression of TNF receptors 1 and 2 determines receptor-mediated functional responses. Int Arch Allergy Immunol. 2021; 182 (11): 1077-1088. doi: 10.1159/000516352Alshevskaya A., Koneva O., Belomestnova I., Lopatnikova J., Evsegneeva I., Zhukova J., et al. Ligand-regulated expression of TNF receptors 1 and 2 determines receptor-mediated functional responses. Int Arch Allergy Immunol. 2021; 182 (11): 1077-1088. doi: 10.1159/000516352

The authors declare that there are no conflicts of interest present.