Роль полиморфизма гена N-ацетилтрансферазы 2 в патологии человека

Современный человек ежедневно находится под действием чужеродных для организма химических веществ, включая лекарственные препараты, вещества бытовой химии и продукты хозяйственной деятельности человека. Ферменты биотрансформации ксенобиотиков являются факторами защиты от патологического воздействия токсичных метаболитов. Но известен также эффект токсификации, когда биотрансформация и различия в скорости протекания её процессов способствуют накоплению токсинов и канцерогенов, повреждающих клетки организма человека. Одним из основных ферментов второй фазы метаболизма является N-ацетилтрансфераза 2, участвующая в ацетилировании ароматических аминов.

Ген фермента имеет ряд полиморфизмов, комбинация которых привела к существованию двух гаплотипов, ассоциированных с медленным или быстрым ацетилированием субстрата. Сочетание аллельных вариантов гена приводит к тримодальному распределению популяции на быстрых, медленных и промежуточных ацетиляторов. Известно, что среди больных туберкулёзом, получающих лечение, частота развития побочных эффектов со стороны печени значительно выше у лиц с медленным типом ацетилирования. В последние годы в литературе появились новые данные о роли полиморфизма гена в развитии опухолевых и неинфекционных заболеваний. Сочетание определённого типа ацетилирования, чаще всего медленного, и  высокой ксенобиотической нагрузки является фактором накопления токсических веществ, приводящих к повреждению клеток.

Таким образом, определение типа ацетилирования перед назначением лекарственных препаратов позволяет использовать более эффективные и безопасные дозы препаратов, что способствует развитию персонализированного направления в фармакотерапии, а также выявить группы риска среди населения с целью профилактики и раннего выявления заболеваний. 

1. Рембовский В.Р., Могиленкова Л.А. Процессы детоксикации при воздействии химических веществ на организм. СПб.: Изд-во Политехнического у-та; 2017. 2. McDonagh EM, Boukouvala S, Aklillu E, Hein DW, Altman RB, Klein TE. PharmGKB summary: Very important pharmacogene information for N-acetyltransferase

2. Pharmacogenet Genomics. 2014; 24(8): 409-425. doi: 10.1097/FPC.0000000000000062

3. Uhlen M, Fagerberg L, Hallstrom BM, Lindskog C, Oksvold P, Mardinoglu A, et al. Tissue-based map of the human proteome. Science. 2015; 347(6220): 1260419-1260419. doi: 10.1126/science.1260419

4. Fagerberg L, Hallström BM, Oksvold P, Kampf C, Djureinovic D, Odeberg J, et al. Analysis of the human tissue-specific expression by genome-wide integration of transcriptomics and antibody-based proteomics. Mol Cell Proteomics. 2014; 13(2): 397-406. doi: 10.1074/mcp.M113.035600

5. Li Q, Liu X, Jin K, Lu M, Zhang C, Du X, et al. NAT10 is upregulated in hepatocellular carcinoma and enhances mutant p53 activity. BMC Cancer. 2017; 17(1): 605. doi: 10.1186/s12885-017-3570-4

6. Gardiner SJ, Begg EJ. Pharmacogenetics, drug-metabolizing enzymes, and clinical practice. Pharmacol Rev. 2006; 58(3): 521-590. doi: 10.1124/pr.58.3.6

7. Bell DA, Taylor JA, Butler MA, Stephens EA, Wiest J, Brubaker LH, et al. Short communication: Genotype/phenotype discordance for human arylamine N-acetyltransferase (NAT2) reveals a new slow-acetylator allele common in African-Americans. Carcinogenesis. 1993; 14(8): 1689-1692. doi: 10.1093/carcin/14.8.1689

8. Hein DW, Doll MA, Rustan TD, Ferguson RJ. Metabolic activation of N-hydroxyarylamines and N-hydroxyarylamides by 16 recombinant human NAT2 allozymes: Effects of 7 specific NAT2 nucleic acid substitutions. Cancer Res. 1995; 55(16): 3531-3536.

9. Hein DW. N-acetyltransferase SNPs: Emerging concepts serve as a paradigm for understanding complexities of personalized medicine. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2009; 5(4): 353-366. doi: 10.1517/17425250902877698

10. Hein DW, Ferguson RJ, Doll MA, Rustan TD, Gray K. Molecular genetics of human polymorphic N-acetyltransferase: Enzymatic analysis of 15 recombinant wild-type, mutant, and chimeric NAT2 allozymes. Hum Mol Genet. 1994; 3(5): 729-734. doi: 10.1093/hmg/3.5.729

11. Zang Y, Zhao S, Doll MA, Christopher States J, Hein DW. Functional characterization of the A411T (L137F) and G364A (D122N) genetic polymorphisms in human N-acetyltransferase 2. Pharmacogenet Genomics. 2007; 17(1): 37-45. doi: 10.1097/01.fpc.0000236325.73186.2c

12. Selinski S, Blaszkewicz M, Getzmann S, Golka K. N-Acetyltransferase 2: Ultra-slow acetylators enter the stage. Arch Toxicol. 2015; 89(12): 2445-2447. doi: org/10.1007/s00204-015-1650-2

13. Fairley S, Lowy-Gallego E, Perry E, Flicek P. The International Genome Sample Resource (IGSR) collection of open human genomic variation resources. Nucleic Acids Res. 2020; 48(D1): D941- D947. doi: 10.1093/nar/gkz836

14. Эрдман В.В., Насибуллин Т.Р., Туктарова И.А., Тимашева Я.Р., Викторова Т.В., Мустафина О.Е. Анализ ассоциаций фармакогенетического маркера rs1208 гена NAT2 с возрастом в трех этнических группах жителей республики Башкортостан. Генетика – фундаментальная основа инноваций в медицине и селекции: Материалы VIII научно-практической конференции с международным участием. Ростов-на-Дону, Таганрог; 2019: 61-62.

15. Краснова Н.М., Алексеева Е.А., Рудых З.А., Чертовских Я.В., Климова Т.М., Ефремова Е.Н., и др. Распространенность полиморфизмов гена N-ацетилтрансферазы 2 среди пациентов якутской национальности с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания. Вестник Российской академии медицинских наук. 2020; 75(2): 154-161. doi: 10.15690/vramn1217

16. Gaikovitch EA, Cascorbi I, Mrozikiewicz PM, Brockmoller J, Frotschl R, Kopke K, et al. Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A1, NAT2 and of Pglycoprotein in a Russian population. Eur J Clin Pharmacol. 2003; 59(4): 303-312. doi: 10.1007/s00228-003-0606-2

17. Кожекбаева Ж.М., Гра О.А., Фадеева В.С., ГоденковаПавлова И.В., Корсунская И.М., Брускин С.А., и др. Ассоциация полиморфизма NAT2 с риском развития псориаза в Московской популяции. Молекулярная биология. 2009; 43(1): 55-67.

18. Belogubova EV, Kuligina ESh, Togo AV, Karpova MB, Ulibina JM, Shutkin VA, et al. ‘Comparison of extremes’ approach provides evidence against the modifying role of NAT2 polymorphism in lung cancer susceptibility. Cancer Lett. 2005; 221(2): 177-183. doi: 10.1016/j.canlet.2004.11.008

19. Desta Z, Flockhart DA. Pharmacogenetics of drug metabolism. Clinical and translational science. Elsevier; 2017. 20. Evans DAP, Manley KA, McKusick VA. Genetic control of isoniazid metabolism in man. BMJ. 1960; 2(5197): 485-491. doi: 10.1136/bmj.2.5197.485

20. Fukunaga K, Kato K, Okusaka T, Saito T, Ikeda M, Yoshida T, et al. Functional characterization of the effects of N-acetyltransferase 2 alleles on N-acetylation of eight drugs and worldwide distribution of substrate-specific diversity. Front Genet. 2021; 12: 652704. doi: 10.3389/fgene.2021.652704

21. Ladero J. Influence of polymorphic N-Acetyltransferases on non-malignant spontaneous disorders and on response to drugs. Curr Drug Metab. 2008; 9(6): 532-537. doi: 10.2174/138920008784892038

22. Zhang D, Hao J, Hou R, Yu Y, Hu B, Wei L. The role of NAT2 polymorphism and methylation in anti-tuberculosis drug-induced liver injury in Mongolian tuberculosis patients. J Clin Pharm Ther. 2020; 45: 561-569. doi: 10.1111/jcpt.13097

23. Можокина Г.Н., Казаков А.В., Елистратова Н.А., Попов С.А. Ферменты биотрансформации ксенобиотиков и персонификация режимов лечения больных туберкулезом. Туберкулез и болезни легких. 2016; 94(4): 6-12. doi: 10.21292/2075-1230-2016-94-4-6-12

24. Lauterburg BH, Smith CV, Todd EL, Mitchell JR. Pharmacokinetics of the toxic hydrazino metabolites formed from isoniazid in humans. J Pharmacol Exp Ther. 1985; 235(3): 566-570.

25. Timbrell JA, Mitchell JR, Snodgrass WR, Nelson SD. Isoniazid hepatoxicity: the relationship between covalent binding and metabolism in vivo. J Pharmacol Exp Ther. 1980; 213(2): 364-369.

26. Yoo H, Chun Ji S, Cho J-Y, Kim S-H, Yoon JG, Goo Lee M, et al. A pilot study to investigate the utility of NAT2 genotypeguided isoniazid monotherapy regimens in NAT2 slow acetylators. Pharmacogenet Genomics. 2021; 31(3): 68-73. doi: 10.1097/FPC.0000000000000423

27. Иванова Д.А., Галкина К.Ю., Носова Е.Ю., Краснова М.А., Хахалина А.А., Исакова А.И., и др. Персонализированный подход в лечении больных туберкулезом на основе результатов фармакогенетического тестирования: методические рекомендации. М.; 2018.

28. Ивашкин В.Т., Барановский А.Ю., Райхельсон К.Л., Пальгова Л.К., Маевская М.В., Кондрашина Э.А., и др. Лекарственные поражения печени (клинические рекомендации для врачей). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2019; 29(1): 101-131. doi: 10.22416/1382-4376-2019-29-1-101-131

29. Davis CM, Shearer WT. Diagnosis and management of HIV drug hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol. 2008; 121(4): 826-832. doi: 10.1016/j.jaci.2007.10.021

30. Kagaya H, Miura M, Niioka T, Saito M, Numakura K, Habuchi T, et al. Influence of NAT2 polymorphisms on sulfamethoxazole pharmacokinetics in renal transplant recipients. Antimicrob Agents Chemother. 2012; 56(2): 825-829. doi: 10.1128/AAC.05037-11

31. Alfirevic A, Stalford AC, Vilar FJ, Wilkins EGL, Park BK, Pirmohamed M. Slow acetylator phenotype and genotype in HIV-positive patients with sulphamethoxazole hypersensitivity: N-acetylation and SMX hypersensitivity. Br J Clin Pharmacol. 2003; 55(2): 158-165. doi: 10.1046/j.1365-2125.2003.01754.x

32. O’Neil WM, MacArthur RD, Farrough MJ, Doll MA, Fretland AJ, Hein DW, et al. Acetylator phenotype and genotype in HIV-infected patients with and without sulfonamide hypersensitivity. J Clin Pharmacol. 2002; 42(6): 613-619. doi: 10.1177/00970002042006004

33. Wolkenstein P, Loriot MA, Aractingi S, Cabelguenne A, Beaune P, Chosidow O. Prospective evaluation of detoxification pathways as markers of cutaneous adverse reactions to sulphonamides in AIDS. Pharmacogenetics. 2000; 10(9): 821-828. doi: 10.1097/00008571-200012000-00007

34. Jones AE, Brown KC, Werner RE, Gotzkowsky K, Gaedigk A, Blake M, et al. Variability in drug metabolizing enzyme activity in HIV-infected patients. Eur J Clin Pharmacol. 2010; 66(5): 475-485. doi: 10.1007/s00228-009-0777-6

35. Plosker GL, Croom KF. Sulfasalazine: A review of its use in the management of rheumatoid arthritis. Drugs. 2005; 65(13): 1825-1849. doi: 10.2165/00003495-200565130-00008

36. Lichtenstein GR, Loftus EV, Isaacs KL, Regueiro MD, Gerson LB, Sands BE. ACG clinical guideline: management of Crohn’s disease in adults. Am J Gastroenterol. 2018; 113(4): 481-517. doi: 10.1038/ajg.2018.27

37. Yee J, Kim SM, Han JM, Lee N, Yoon HY, Gwak HS. The association between NAT2 acetylator status and adverse drug reactions of sulfasalazine: A systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2020; 10(1): 3658. doi: 10.1038/s41598-020-60467-8

38. Taffet SL, Das KM. Sulfasalazine: Adverse effects and desensitization. Dig Dis Sci. 1983; 28(9): 833-842. doi: 10.1007/BF01296907

39. Collins KS, Raviele ALJ, Elchynski AL, Woodcock AM, Zhao Y, Cooper-DeHoff RM, et al. Genotype-guided hydralazine therapy. Am J Nephrol. 2020; 51(10): 764-776. doi: 10.1159/000510433

40. Spinasse LB, Santos AR, Suffys PN, Muxfeldt ES, Salles GF. Different phenotypes of the NAT2 gene influences hydralazine antihypertensive response in patients with resistant hypertension. Pharmacogenomics. 2014; 15(2): 169-178. doi: 10.2217/pgs.13.202

41. Han LW, Ryu RJ, Cusumano M, Easterling TR, Phillips BR, Risler LJ, et al. Effect of N-acetyltransferase 2 genotype on the pharmacokinetics of hydralazine during pregnancy. J Clin Pharmacol. 2019; 59(12): 1678-1689. doi: 10.1002/jcph.1477

42. Клюквина Н.Г., Гунчикова В.М., Новикова А.М. Синдром лекарственной волчанки. Современная ревматология. 2018; 12(4): 32-41. doi: 10.14412/1996-7012-2018-4-32-41

43. Conway LP, Rendo V, Correia MSP, Bergdahl IA, Sjöblom T, Globisch D. Unexpected acetylation of endogenous aliphatic amines by arylamine N‐acetyltransferase NAT2. Angew Chem Int Ed. 2020; 59(34): 14342-14346. doi: 10.1002/anie.202005915

44. Pietro GD, Gadelha SR, Sousa SMB, de Melo PRS, Santos FR. N-acetyltransferase 2: Slow, intermediate or fast? A booming question of the molecular epidemiology in cancer research. Open J Genet. 2012; 02(04): 221-235. doi: 10.4236/ojgen.2012.24028

45. Song Y, Qi X, Liu X. N-acetyltransferase 2 polymorphism is associated with bladder cancer risk: An updated meta-analysis based on 54 case-control studies. Gene. 2020; 757: 144924. doi: 10.1016/j.gene.2020.144924

46. Liu HE, Hsiao P-Y, Lee C-C, Lee J-A, Chen H-Y. NAT2*7 allele is a potential risk factor for adult brain tumors in Taiwanese population. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008; 17(3): 661-665. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-07-2647

47. Zhu X, Liu Y, Chen G, Guo Q, Zhang Z, Zhao L, et al. Association between NAT2 polymorphisms and acute leukemia risk: A meta-analysis. Medicine. 2019; 98(12): e14942. doi: 10.1097/MD.0000000000014942

48. Sobti RC, Kaur P, Kaur S, Janmeja AK, Jindal SK, Kishan J, et al. Impact of interaction of polymorphic forms of p53 codon 72 and N-acetylation gene (NAT2) on the risk of lung cancer in the North Indian population. DNA Cell Biol. 2009; 28(9): 443-449. doi: 10.1089/dna.2008.0797

49. Oyama T, Kawamoto T, Mizoue T, Yasumoto K, Kodama Y, Mitsudomi T. N-acetylation polymorphism in patients with lung cancer and its association with p53 gene mutation. Anticancer Research. 1997; 17(1B): 577-581.

50. Liu C, Cui W, Cong L, Wang L, Ruan X, Jia J, et al. Association between NAT2 polymorphisms and lung cancer susceptibility. Medicine. 2015; 94(49): e1947. doi: 10.1097/MD.0000000000001947

51. Lang NP, Chu DZ, Hunter CF, Kendall DC, Flammang TJ, Kadlubar FF. Role of aromatic amine acetyltransferase in human colorectal cancer. Arch Surg. 1986; 121(11): 1259-1261. doi: 10.1001/archsurg.121.11.1259

52. Wang H, Iwasaki M, Haiman CA, Kono S, Wilkens LR, Keku TO, et al. Interaction between red meat intake and NAT2 genotype in increasing the risk of colorectal cancer in Japanese and African Americans. PLoS One. 2015; 10(12): e0144955. doi: 10.1371/journal.pone.0144955

53. Welfare MR, Cooper J, Bassendine MF, Daly AK. Relationship between acetylator status, smoking, and diet and colorectal cancer risk in the north-east of England. Carcinogenesis. 1997; 18(7): 1351-1354. doi: 10.1093/carcin/18.7.1351

54. Lilla C, Verla-Tebit E, Risch A, Jäger B, Hoffmeister M, Brenner H, et al. Effect of NAT1 and NAT2 genetic polymorphisms on colorectal cancer risk associated with exposure to tobacco smoke and meat consumption. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15(1): 99-107. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-05-0618

55. Ananthakrishnan AN, Du M, Berndt SI, Brenner H, Caan BJ, Casey G, et al. Red meat intake, NAT2, and risk of colorectal cancer: a pooled analysis of 11 studies. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2015; 24(1): 198-205. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-14-0897

56. Ognjanovic S, Yamamoto J, Maskarinec G, Le Marchand L. NAT2, meat consumption and colorectal cancer incidence: An ecological study among 27 countries. Cancer Causes Control. 2006; 17(9): 1175-1182. doi: 10.1007/s10552-006-0061-3

57. ARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Red meat and processed meat. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2018.

58. Wang C-L, Liu Z-P, Guo L. NAT2 knockdown inhibits the development of colorectal cancer and its clinical significance. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2021; 25(9): 3460-3469. doi: 10.26355/eurrev_202105_25827

59. Gu J, Wu X. Genetic susceptibility to bladder cancer risk and outcome. Per Med. 2011; 8(3): 365-374. doi: 10.2217/pme.11.15

60. Figueroa JD, Han SS, Garcia-Closas M, Baris D, Jacobs EJ, Kogevinas M, et al. Genome-wide interaction study of smoking and bladder cancer risk. Carcinogenesis. 2014; 35(8): 1737-1744. doi: 10.1093/carcin/bgu064

61. Lukas C, Selinski S, Prager H-M, Blaszkewicz M, Hengstler JG, Golka K. Occupational bladder cancer: Polymorphisms of xenobiotic metabolizing enzymes, exposures, and prognosis. J Toxicol Environ Health Part A. 2017; 80(7-8): 439-452. doi: 10.1080/10937404.2017.1304731

62. Pandi S, Chinniah R, Sevak V, Ravi PM, Vijayan M, Vellaiappan NA, et al. Association of slow acetylator genotype of N-acetyltransferase 2 with Parkinson’s disease in south Indian population. Neurosci Lett. 2020; 735: 135260. doi: 10.1016/j.neulet.2020.135260

63. Wei Z, Zhang M, Zhang X, Yi M, Xia X, Fang X. NAT2 gene polymorphisms and endometriosis risk: A PRISMA-compliant meta-analysis. PLoS One. 2019; 14(12): e0227043. doi: 10.1371/journal.pone.0227043

64. Кудряшева И.А., Новикова Н.Е., Полунина Е.А. Клиникодиагностическое значение исследования полиморфизма гена NAT2 при хронической обструктивной болезни легких. РМЖ. 2018; 10(I): 11-14.

65. Hein DW. N-Acetyltransferase genetics and their role in predisposition to aromatic and heterocyclic amine-induced carcinogenesis. Toxicol Lett. 2000; 112-113: 349-356. doi: 10.1016/S0378-4274(99)00226-X

66. Ho H-T, Wang T-H, Hsiong C-H, Perng W-C, Wang N-C, Huang T-Y, et al. The NAT2 tag SNP rs1495741 correlates with the susceptibility of antituberculosis drug-induced hepatotoxicity. Pharmacogenet Genomics. 2013; 23(4): 200-207. doi: 10.1097/FPC.0b013e32835e95e1

67. Agúndez JAG, Ladero JM, Olivera M, Lozano L, Fernández-Arquero M, de la Concha EG, et al. N-acetyltransferase 2 polymorphism is not related to the risk of advanced alcoholic liver disease. Scand J Gastroenterol. 2002; 37(1): 99-103. doi: 10.1080/003655202753387437

68. Yang K-C, Huang Y-S, Perng C-L, Lin H-C, Lee S-D. Polymorphism of N-acetyltransferase 2 gene and the susceptibility to alcoholic liver cirrhosis: interaction with smoking. Alcohol Clin Exp Res. 2011; 35(7): 1204-1208. doi: 10.1111/j.1530-0277.2011.01453.x

69. Пирузян Л.А., Коршунов И.Б., Морозова Н.В., Пынько Н.Э., Радкевич Л.А. Прогнозирование хронических заболеваний печени на основе фенотипа N-ацетилтрансферазы 2. Доклады академии наук. 2004; 395(3): 407-410.

70. Самгина ТА. Влияние некоторых факторов риска и полиморфизма rs1799930 гена NAT2-590 G>A на развитие хронического панкреатита. Научные результаты биомедицинских исследований. 2021; 7(2): 143-148. doi: 10.18413/2658-6533-2021-7-2-0-4

71. Радкевич Л.А., Коршунов И.Б., Пынько Н.Э., Морозова Н.В., Маркарова Е.В., Нечаев Д.С., и др. Поиск биохимических предикторов фенотипа NAT2 с целью оптимизации профилактики и фармакотерапии при циррозе печени. Доклады академии наук. 2005; 400(3): 400-403.