ВЛИЯНИЕ ПОЛОВЫХ РАЗЛИЧИЙ НА ФАРМАКОКИНЕТИКУ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В РАМКАХ ИЗУЧЕНИЯ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ВОСПРОИЗВЕДЁННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Доказательства влияния пола на фармакокинетику лекарственных препаратов и, соответственно, на клинический ответ существенно накапливаются, т.к. растёт количество клинических исследований ранней разработки оригинальных лекарственных препаратов, в которые включают субъектов женского пола. Также растёт количество исследований биоэквивалентности воспроизведённых лекарственных препаратов с участием обоих полов. Особое значение для биодоступности пероральных лекарств имеют различия анатомии и физиологии пищеварительной системы. Наряду с этим фактором различия могут быть обусловлены формой дозирования воспроизведённого лекарственного препарата, которая может отличаться от таковой у референтного (оригинального). В статье представлен обобщённый анализ работ, посвящённых особенностям фармакокинетики лекарственных средств у мужчин и женщин, который включает данные литературы, опубликованной вплоть до 2017 г. Выделены основные факторы, оказывающие влияние на фармакокинетику лекарств (всасывание, распределение, метаболизм, выведение). Приведены примеры лекарственных препаратов, для которых выявлены различия фармакокинетики у мужчин и женщин. В статье описаны основные международные требования к проведению клинических исследований и исследований биоэквивалентности в отношении выбора пола субъектов, подлежащих включению в клиническое исследование, и их количества. Высказаны предположения о необходимости дополнительного изучения влияния половых различий на результаты биоэквивалентности в рамках проведения соответствующих исследований. Предложен алгоритм оценки выявления половых различий и их влияния на результаты исследований биоэквивалентности воспроизведённых лекарственных препаратов.

биоэквивалентность, фармакокинетика, половые различия, воспроизведённые лекарственные препараты, внутрииндивидуальная вариабельность

1. Колесников Л.Л. Сфинктерный аппарат чело века. – СПб.: СпецЛит, 2000. – 183 с.

2. Решетько О.В., Луцевич К.А. Половые различия как платформа для понимания фармакологического статуса женщин // Фармакогенетика и фармакогеномика. – 2015. – № 1. – С. 4–11.

3. Трухманов А.С., Сторонова О.А., Ивашкин В.Т. Клиническое значение исследования двигательной функции пищеварительной системы: прошлое, настоящее, будущее // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2013. – № 23 (5). – С. 4–14.

4. Aarnoudse AL, Dieleman JP, Stricker BH. (2007). Ageand gender-specific incidence of hospitalisation for digoxin intoxication. Drug Saf, 30 (5), 431436.

5. Abad-Santos F, Novalbos J, Gálvez-Múgica MA, Gallego-Sandín S, Almeida S, Vallée F, García AG. (2005). Assessment of sex differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics of amlodipine in a bioequivalence study. Pharmacol Res, 51 (5), 445-452.

6. Arthur MJP, Lee A, Wright R. (1984). Sex differences in the metabolism of ethanol and acetaldehyde in normal subjects. Clin Sci, 67 (4), 397-401.

7. Аshiru DA, Patel R, Basit AW. (2008). Polyethylene glycol 400 enhances the bioavailability of a BCS class III drug (ranitidine) in male subjects but not females. Pharm Res, 25 (10), 2327-2333. DOI: 10.1007/s11095008-9635-y

8. Bebia Z, Buch SC, Wilson JW, Frye RF, Romkes M, Cecchetti A, Chaves-Gnecco D, Branch RA. Bioequivalence revisited: influence of age and sex on CYP enzymes. Clin Pharmacol Ther, 76 (6), 618-627.

9. Berg UB. (2006). Differences in decline in GFR with age between males and females. Reference data on clearances of inulin and PAH in potential kidney donors. Nephrol Dial Transplant, 21 (9), 2577-2582.

10. Bigos KL, Pollock BG, Stankevich BA, Bies RR. (2009). Sex differences in the pharmacokinetics and pharmacodynamics of antidepressants: an updated review. Gender Med, 6 (4), 522-543. DOI: 10.1016/j. genm.2009.12.004

11. Buchanan FF, Myles PS, Cicuttini F. (2009). Patient sex and its influence on general anaesthesia. Anaest Int Care, 37 (2), 207-218.

12. Carmen Carrasco-Portugal M, Lujan M, Flores-Murrieta FJ. (2008). Evaluation of gender in the oral pharmacokinetics of clindamycin in humans. Biopharm Drug Dispos, 29 (7), 427-430. DOI: 10.1002/bdd.624

13. Chen ML, Lee SC, Ng MJ, Schuirmann DJ, Lesko LJ, Williams RL. (2000). Pharmacokinetic analysis of bioequivalence trials: implications for sex-related issues in clinical pharmacology and biopharmaceutics. Clin Pharmacol Ther, 68 (5), 510-521.

14. Chetty M, Mattison D, Rostami-Hodjegan A. (2012). Sex differences in the clearance of CYP3A4 substrates: exploring possible reasons for the substrate dependency and lack of consensus. Curr Drug Metab, 13 (6), 778786.

15. Englund G, Rorsman F, Ronnblom A, Karlbom U, Lazorova L, Gråsjö J, Kindmark A, Artursson P. (2006). Regional levels of drug transporters along the human intestinal tract: coexpression of ABC and SLC transporters and comparison with Caco-2 cells. Eur J Pharm Sci, 29 (3-4), 269-277.

16. Evans RS, Lloyd JF, Stoddard GJ, Nebeker JR, Samore MH.(2005). Risk factors for adverse drug events: a 10-year analysis. Ann Pharmacother, 39 (7-8), 11611168.

17. Flores Pérez J, Juárez Olguín H, Flores Pérez C, Pérez Guillé G, Guillé Pérez A, Camacho Vieyra A, Toledo López A, Carrasco Portugal M, Lares Asseff I. (2003). Effects of gender and phase of the menstrual cycle on the kinetics of ranitidine in healthy volunteers. Chronobiol Int, 20 (3), 485-494.

18. Frohlich M, Albermann N, Sauer A, Walter-Sack I, Haefeli WE, Weiss J. (2004). In vitro and ex vivo evidence for modulation of P-glycoprotein activity by progestins. Biochem Pharmacol, 68 (12), 2409-2416.

19. Gaudry SE, Sitar DS, Smyth DD, McKenzie JK, Aoki FY. (1993). Gender and age as factors in the inhibition of renal clearance of amantadine by quinine and quinidine. Clin Pharmacol Ther, 54 (1), 23-27.

20. Greenblatt DJ, von Moltke LL. (2008). Gender has a small but statistically significant effect on clearance of CYP3A substrate drugs. J Clin Pharmacol, 48 (11), 13501355. DOI: 10.1177/0091270008323754

21. Hounnou G, Destrieux C, Desmé J, Bertrand P, Velut S. (2002). Anatomical study of the length of the human intestine. Surg Radiol Anat, 24 (5), 290-294.

22. Hu DG, Mackenzie PI. (2009). Estrogen receptor alpha, fos-related antigen-2, and c-Jun coordinately regulate human UDP glucuronosyltransferase 2B15 and 2B17 expression in response to 17beta-estradiol in MCF7 cells. Mol Pharmacol, 76 (2), 425-439. DOI: 10.1124/ mol.109.057380

23. Hu ZY, Zhao YS.(2010). Sex-dependent differences in cytochrome P450 3A activity as assessed by midazolam disposition in humans: a meta-analysis. Drug Metab Dispos, 38 (5), 817812. DOI: 10.1124/dmd.109.031328

24. Ibarra M, Vazquez M, Fagiolino P. Sex effect on average bioequivalence. Clin Ther, 39, 23-33.

25. Jones AW. (2010). Evidence-based survey of the elimination rates of ethanol from blood with applications in forensic casework. Forensic Sci Int, 200 (1-3), 1-20. DOI: 10.1016/j.forsciint.2010.02.021

26. Karim A, Slater M, Bradford D, Schwartz L, Zhao Z, Cao C, Laurent A. (2007). Oral antidiabetic drugs: bioavailability assessment of fixed-dose combination tablets of pioglitazone and metformin. Effect of body weight, gender, and race on systemic exposures of each drug. J Clin Pharmacol, 47 (1), 37-47.

27. Karim A, Zhao Z, Slater M, Bradford D, Schuster J, Laurent A. (2007). Replicate study design in bioequivalency assessment, pros and cons: bioavailabilities of the antidiabetic drugs pioglitazone and glimepiride present in a fixed-dose combination formulation. J Clin Pharmacol, 47 (7), 806-816.

28. Kees F, Bucher M, Schweda F, Gschaidmeier H, Faerber L, Seifert R. (2007). Neoimmun versus Neoral: a bioequivalence study in healthy volunteers and influence of a fat-rich meal on the bioavailability of Neoimmun. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 375 (6), 393-399.

29. Koren G, Nordeng H, MacLeod S.(2013). Gender differences in drug bioequivalence: time to rethink practices. Clin Pharmacol Ther, 93 (3), 260262. DOI: 10.1038/ clpt.2012.233

30. Koren G. (2013). Sex dependent pharmacokinetics and bioequivalence time for change. J Popul Ther Clin Pharmacol, 20 (3), 358361.

31. Mattison DR. (2013). Pharmacokinetics in real life: sex and gender differences. J Popul Ther Clin Pharmacol, 20 (3), 340-349.

32. Meibohm B, Beierle I, Derendorf H. (2001). How important are gender differences in pharmacokinetics? Clin Pharmacokinet, 41 (5), 329-342.

33. Moore TJ, Cohen MR, Furberg CD. (2009). Serious adverse drug events reported to the Food and Drug Administration, 1998-2005. Arch Intern Med, 167 (16), 17521759.

34. Nicolas JM, Espie P, Molimard M. (2009). Gender and interindividual variability in pharmacokinetics. Drug Metabolism Rev, 41 (3), 408-421. DOI: 10.1080/10837450902891485

35. Ochs HR, Greenblatt DJ, Divoll M. (1981). Diazepam kinetics in relation to age and sex. Pharmacology, 23 (1), 24-30.

36. Rathore SS, Wang Y, Krumholz HM. (2002). Sexbased differences in the effect of digoxin for the treatment of heart failure. New Engl J Med, 347 (18), 14031411.

37. Rodriguez I, Kilborn MJ, Liu XK, Pezzullo JC, Woosley RL. (2001). Drug-induced QT prolongation in women during the menstrual cycle. JAMA, 285 (10), 1322-1326.

38. Routledge PA, Stargel WW, Kitchell BB, Barchowsky A, Shand DG. (1981). Sex-related differences in the plasma protein binding of lignocaine and diazepam. Br J Clin Pharmacol, 11 (3), 245-250.

39. Rubinow DR, Moore M. (2004). Sex-dependent modulation of treatment response. Dialogues Clin Neurosci, 6 (1), 39-51.

40. Salena BJ, Hunt RH. (1994). The stomach and duodenum. First Principles of Gastroenterology: The Basis of Disease and an Approach to Management, 587 p.

41. Schwartz JB. (2003). The influence of sex on pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet, 42 (2), 107-121.

42. Soldin OP, Chung SH, Mattison DR. (2011). Sex differences in drug disposition. J Biomed Biotechnol, 2011, 187103. DOI: 10.1155/2011/187103

43. Soldin OP, Mattison DR. (2009). Sex differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacokinet, 48 (3), 143-157. DOI: 10.2165/00003088200948030-00001

44. Stephen AM, Wiggins HS, Englyst HN. (1986). The effect of age, sex and level of intake of dietary fibre from wheat on large-bowel function in thirty healthy subjects. Br J Nutr, 56 (2), 349-361.

45. Succari M, Foglietti MJ, Percheron F. (1990). Microheterogeneity of α-acid glycoprotein: variation during the menstrual cycle in healthy women, and profile in women receiving estrogen-progestogen treatment. Clinica Chimica Acta, 187 (3), 235-242.

46. Verster JC, Roth T. (2012). Gender differences in highway driving performance after administration of sleep medication: a review of the literature. Traffic Inj Prev, 13 (3), 286-292. DOI: 10.1080/15389588.2011.652751

47. Werner U, Werner D, Heinbuchner S, Graf B, Ince H, Kische S, Thürmann P, König J, Fromm MF, Zolk O. (2010). Gender is an important determinant of the disposition of the loop diuretic torasemide. J Clin Pharmacol, 50 (2), 160-168. DOI: 10.1177/0091270009337514

48. Williams LR, Leggett RW. (1998). Reference values for resting blood flow to organs of man. Clin Phys Physiol Meas, 10 (3), 187-217.

49. Zhang H, Cui D, Wang B, Han YH, Balimane P, Yang Z, Sinz M, Rodrigues AD.(2007). Pharmacokinetic drug interactions involving 17α-ethinylestradiol: a new look at an old drug. Clin Pharmacokinet, 46 (2), 133157.