Предотвращение пол-специфичной оланзапин-индуцируемой гиперфагии и набора веса у Drosophila melanogaster посредством применения девясила высокого (Inula helenium L.)

Обоснование. Несмотря на высокую клиническую эффективность атипичного антипсихотического препарата оланзапин его использование ограничено серьёзными метаболическими побочными эффектами, включающими гиперфагию, увеличение массы тела, ожирение, дислипидемию и инсулинорезистентность.

Цель. Изучить влияние экстракта Inula helenium L. на развитие метаболических нарушений, вызванных атипичным антипсихотиком оланзапином, с использованием модели Drosophila melanogaster.

Материалы и методы. Самцов и самок Drosophila melanogaster содержали на стандартной среде с добавлением оланзапина (1 мкг/мл) и/или экстракта Inula helenium L. (50 мкг/мл) в течение 7 суток. Пищевое поведение «поиск/предпочтение пищи» определяли методом поведенческого теста геотаксис. Массу тела индивидуальных особей определяли на аналитеческих весах.

Результаты. Оланзапин вызывал выраженную гиперфагию и прибавку массы тела, особенно у самцов (увеличение массы тела на ~90 %). Добавление экстракта Inula helenium L. вместе с оланзапином полностью предотвращало индуцируемые оланзапином гиперфагию и увеличение массы тела у самцов, у самок блокирующее действие не наблюдалось. Самостоятельное введение экстракта не оказывало влияния на поведенческие и морфометрические показатели.

Заключение. Экстракт Inula helenium L. проявляет защитные свойства против метаболических побочных эффектов оланзапина в пол-специфичной манере, что делает его перспективным кандидатом для разработки вспомогательных средств при антипсихотической терапии. Полученные результаты впервые демонстрируют на модели беспозвоночных возможность фитоэкстрактов модулировать метаболические побочные эффекты лекарственных препаратов.

1. Huhn M, Nikolakopoulou A, Schneider-Thoma J, Krause M, Samara M, Peter N, et al. Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics for the acute treatment of adults with multi-episode schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2019; 394(10202): 939-951. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31135-3

2. Kang D, Lu J, Liu W, Shao P, Wu R. Association between olanzapine concentration and metabolic dysfunction in drug-naive and chronic patients: similarities and differences. Schizophrenia (Heidelb). 2022; 8(1): 9. doi: 10.1038/s41537-022-00211-5

3. Li S, Zheng D, Wang W, Liu N, Li Y, Lu C, et al. Olanzapine-Induced Weight Gain and Glycolipid Metabolism Aberrations in First-Episode and Antipsychotic-Naive Schizophrenia Patients: A Longitudinal Study. Curr Neuropharmacol. 2025; 23(7): 771-779. doi: 10.2174/1570159X23666240918103730

4. Pillinger T, McCutcheon RA, Vano L, Mizuno Y, Arumuham A, Hindley G, et al. Comparative effects of 18 antipsychotics on metabolic function in patients with schizophrenia, predictors of metabolic dysregulation, and association with psychopathology: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Psychiatry. 2020; 7(1): 64-77. doi: 10.1016/S2215-0366(19)30416-X

5. Huang J, Hei GR, Yang Y, Liu CC, Xiao JM, Long YJ, Peng XJ, et al. Increased Appetite Plays a Key Role in Olanzapine-Induced Weight Gain in First-Episode Schizophrenia Patients. Front Pharmacol. 2020; 11: 739. doi: 10.3389/fphar.2020.00739

6. Sudar FP, Zekerallah SS, Paulzen M, Mathiak K, Gaebler AJ. Unraveling antipsychotic induced weight gain in schizophrenia - A proof-of-concept study exploring the impact of the cumulative historical occupancy of different receptors by antipsychotics. Psychiatry Res. 2025; 348: 116452. doi: 10.1016/j.psychres.2025.116452

7. Martin WF, Correll CU, Weiden PJ, Jiang Y, Pathak S, DiPetrillo L, et al. Mitigation of Olanzapine-Induced Weight Gain with Samidorphan, an Opioid Antagonist: A Randomized Double-Blind Phase 2 Study in Patients with Schizophrenia. Am J Psychiatry. 2019; 176(6): 457-467. doi: 10.1176/appi.ajp.2018.18030280

8. Zheng X, Wu Z, Xu J, Zhang X, Tu Y, Lei J, et al. Bioactive sesquiterpenes from Inula helenium. Bioorg Chem. 2021; 114: 105066. doi: 10.1016/j.bioorg.2021.105066

9. Jung YS, Jeong YJ, Kim JH, Jeon CH, Lee SO. Elecampane (Inula helenium) Root Extract and Its Major Sesquiterpene Lactone, Alantolactone, Inhibit Adipogenesis of 3T3-L1 Preadipocytes. Molecules. 2022; 27(15): 4765. doi: 10.3390/molecules27154765

10. Jung YS, Lee HS, Cho HR, Kim KJ, Kim JH, Safe S, et al. Dual targeting of Nur77 and AMPKa by isoalantolactone inhibits adipogenesis in vitro and decreases body fat mass in vivo. Int J Obes (Lond). 2019; 43(5): 952-962. doi: 10.1038/s41366-018-0276-x

11. Tavares WR, Seca AML. Inula L. Secondary Metabolites against Oxidative Stress-Related Human Diseases. Antioxidants. 2019; 8(5): 122. doi: 10.3390/antiox8050122

12. Rubin GM, Yandell MD, Wortman JR, Gabor Miklos GL, Nelson CR, Hariharan IK, et al. Science. 2000; 287(5461): 2204-15. doi: 10.1126/science.287.5461.2204

13. Eriksson A, Raczkowska M, Navawongse R, Choudhury D, Stewart JC, Tang YL, et al. Neuromodulatory circuit effects on Drosophila feeding behaviour and metabolism. Sci Rep. 2017; 7(1): 8839. doi: 10.1038/s41598-017-08466-0

14. Lin S, Senapati B, Tsao CH. Neural basis of hunger-driven behaviour in Drosophila. Open Biol. 2019; 9(3): 180259. doi: 10.1098/rsob.180259

15. Erion R, King AN, Wu G, Hogenesch JB, Sehgal A. Neural clocks and Neuropeptide F/Y regulate circadian gene expression in a peripheral metabolic tissue. Elife. 2016; 5: e13552. doi: 10.7554/eLife.13552

16. Beck B. Neuropeptide Y in normal eating and in genetic and dietary-induced obesity. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2006; 361(1471): 1159-85. doi: 10.1098/rstb.2006.1855

17. Chen X, Yu Y, Zheng P, Jin T, He M, Zheng M, et al. Olanzapine increases AMPK-NPY orexigenic signaling by disrupting H1R-GHSR1a interaction in the hypothalamic neurons of mice. Psychoneuroendocrinology. 2020; 114: 104594. doi: 10.1016/j.psyneuen.2020.104594

18. Palasz A, Bandyszewska M, Rojczyk E, Wiaderkiewicz R. Effect of extended olanzapine administration on POMC and neuropeptide Y mRNA levels in the male rat amygdala and hippocampus. Pharmacol Rep. 2016; 68(2): 292-6. doi: 10.1016/j.pharep.2015.09.012

19. Varlamov O, Kievit P, Phu K, Reddy AP, Roberts CT Jr, Bethea CL. Preliminary Examination of Olanzapine and Diet Interactions on Metabolism in a Female Macaque. J Endocrinol Diabetes. 2014; 1(2): 9. doi: 10.15226/2374-6890/1/2/00112

20. Промышленная технология лекарств. Том 2. НФАУ МТК. Харьков, 2002.

21. Gargano JW, Martin I, Bhandari P, Grotewiel MS. Rapid iterative negative geotaxis (RING): a new method for assessing age-related locomotor decline in Drosophila. Exp Gerontol. 2005; 40(5): 386-95. doi: 10.1016/j.exger.2005.02.005

22. Madabattula ST, Strautman JC, Bysice AM, O'Sullivan JA, Androschuk A, Rosenfelt C, et al. Quantitative Analysis of Climbing Defects in a Drosophila Model of Neurodegenerative Disorders. J Vis Exp. 2015; (100): e52741. doi: 10.3791/52741

23. Eickelberg V, Lüersen K, Staats S, Rimbach G. Phenotyping of Drosophila Melanogaster - A Nutritional Perspective. Biomolecules. 2022; 12(2): 221. doi: 10.3390/biom12020221

24. Rajan A, Perrimon N. Drosophila cytokine unpaired 2 regulates physiological homeostasis by remotely controlling insulin secretion. Cell. 2012; 151(1): 123-37. doi: 10.1016/j.cell.2012.08.019. Erratum in: Cell. 2013 Feb 28; 152(5): 1197.