Взаимосвязь носительства вариантов генов PNPLA3 (rs738409), UCP2 (rs660339) и HFE (rs1800562, rs1800730, rs1799945) с некоторыми показателями системы «перекисное окисление липидов – антиоксидантная защита» у больных с неалкогольной жировой болезнью печени

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — это заболевание, принимающее в настоящее время размах эпидемии среди населения трудоспособного возраста. Патогенез НАЖБП обусловлен сочетанным воздействием экзогенных факторов и генетической предрасположенности, что приводит к комплексным нарушениям липидного и углеводного обмена, а также дисфункции системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты. Влияние полиморфизмов генов PNPLA3, UCP2 и HFE на указанные процессы остается малоизученным.
Целью исследования. Изучение взаимосвязи некоторых показателей системы «ПОЛ-АОЗ» в плазме в зависимости от носительства отдельных полиморфных вариантов генов PNPLA3, UCP2 и HFE.
Материалы и методы. В исследование включены 216 участников, из которых 116 пациентов с верифицированным диагнозом НАЖБП (65 – со стеатозом, 51 – со стеатогепатитом) и 100 условно здоровых лиц контрольной группы. У всех участников проводился забор периферической венозной крови для последующего молекулярно-генетического и биохимического анализа.
Результаты. Выявлена зависимость между генетическими вариантами и активностью ферментов антиоксидантной системы у пациентов с различными формами НАЖБП. В группе со стеатозом было установлено статистически значимое повышение каталазной активности у носителей гомозиготного генотипа ТТ (rs660339), тогда как у пациентов с вариантом GG (rs738409) наблюдалось снижение активности супероксиддисмутазы (СОД). У больных стеатогепатитом зафиксированы разнонаправленные изменения концентрации церулоплазмина. Носители гомозиготы ТТ (rs1800730) демонстрировали снижение уровня данного показателя, в то время как у пациентов с генотипом ТТ полиморфизма rs660339 отмечалось его достоверное повышение.
Заключение: Полиморфизмы rs738409 гена PNPLA3, rs1800730 гена HFE и rs660339 гена UCP2 связаны с дисбалансом в системе «ПОЛ-АОЗ», что может быть вызвано нарушением уровня железа и изменением антиоксидантной активности белка UCP2, а также повышением выработки прооксидантов.

1. Thorkild I. A. Sørensen, Martinez AR, Høj Jørgensen TS. Epidemiology of Obesity. From Obesity to Diabetes. Handbook of Experimental Pharmacology. Springer Nature Link. 2022: 3-27. doi: 10.1007/164_2022_581

2. Riazi K, Azhari H, Charette J, Underwood F, King J, Ashfar E, et al. The prevalence and incidence of NAFLD worldwide: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterology and Hepatology. 2022; 7(9): 851-861. doi: 10.1016/S2468-1253(22)00165-0

3. EASL-EASD-EASO. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD). Journal of Hepatology. 2024; 81(3): 492-542. doi: 10.1016/j.jhep.2024.04.031

4. Juanola O, Martinez-Lopez S, Frances R, Gomez-Hurtado I. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Metabolic, Genetic, Epigenetic and Environmental Risk Factors. International Journal of Environmental Research and Public Health. 2021; 18(10): 5227. doi: 10.3390/ijerph18105227

5. Teng M, Cheng H, Huang D, Chan K, Tan D, Lim W, et al. Global incidence and prevalence of nonalcoholic fatty liver disease. Clinical and Molecular Hepatology. 2023; 29(Suppl): S32-S42. doi: 10.3350/cmh.2022.0365

6. Mann J, Pietzner M, Wittemans L, Rolfe E, Kerrison N, Imamura F, et al. Insights into genetic variants associated with NASH-fibrosis from metabolite profiling. Human Molecular Genetics. 2020; 29(20): 3451-3463. doi: 10.1093/hmg/ddaa162

7. Chen Y, Xiaomeng D, Kuppa A, Feitosa M, Bielak L, O’Connell J, et al. Genome-wide association meta-analysis identifies 17 loci associated with nonalcoholic fatty liver disease. Nature Genetics. 2023; 55(10): 1640-1650. doi: 10.1038/s41588-023-01497-6

8. Corradini E, Buzzetti E, Dongiovanni P, Scarlini S, Caleffi A, Pelusi S, et al. Ceruloplasmin gene variants are associated with hyperferritinemia and increased liver iron in patients with NAFLD. Journal of Hepatology. 2021; 75(3): 506-513. doi: 10.1016/j.jhep.2021.03.014

9. Romeo S, Kozlitina J, Xing C, Pertsemlidis A, Cox D, Pennachio L, et al. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nature Genetics. 2008; 40(12): 1461-1465. doi: 10.1038/ng.257

10. Sookoian S, Castano G, Burgueno A, Gianotti T, Rosselli M, Pirola C. A nonsynonymous gene variant in the adiponutrin gene is associated with nonalcoholic fatty liver disease severity. Journal of Lipid Research. 2009; 50(10): 2111-2116. doi: 10.1093/hmg/ddaa162

11. Kienesberg P, Oberer M, Lass A, Zencher R. Mammalian patatin domain containing proteins: a family with diverse lipolytic activities involved in multiple biological functions. Journal of Lipid Research. 2009; 50(Suppl): S63-S68. doi: 10.1194/jlr.R800082-JLR200

12. de Souza B, Brondani L, Boucas A, Sortica D, Kramer C, Canani L, et al. Associations between UCP1-3826A/G, UCP2-866G/A, Ala55Val and Ins/Del, and UCP3-55C/T Polymorphisms and Susceptibility to Type 2 Diabetes Mellitus: Case-Control Study and Meta-Analysis. PLoS One. 2013; 8(1): e54259. doi: 10.1371/journal.pone.0054259

13. Barton JC, Edwards CQ, Acton RT. HFE gene: Structure, function, mutations, and associated iron abnormalities. Gene. 2015; 574(2): 179-192. doi: 10.1016/j.gene.2015.10.009

14. Ye Q, Qian X, Yin W, Wang F, Han T. HFE gene: Association between the HFE C282Y, H63D Polymorphisms and the Risks of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, Liver Cirrhosis and Hepatocellular Carcinoma: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis of 5,758 Cases and 14,741 Controls. PLoS One. 2016; 11(9): e0163423. doi: 10.1371/journal.pone.0163423

15. Hong T, Chen Y, Li X, Lu Y. The Role and Mechanism of Oxidative Stress and Nuclear Receptors in the Development of NAFLD. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2021; 2021: 6889533. doi: 10.1155/2021/6889533

16. Javed A, Mehboob K, Rashid A, Majid A, Khan S, Baig Z. Oxidative Stress and Lipid Peroxidation in NAFLD with and without Type 2 Diabetes Mellitus. Journal of College of Physicians and Surgeons Pakistan. 2023; 33(11): 1254-1258. doi: 10.29271/jcpsp.2023.11.1254

17. Chen J, Xiaopeng L, Ge C, Min J, Wang F. The multifaceted role of ferroptosis in liver disease. Cell Death and Differentiation. 2022; 29(3): 467-480. doi: 10.1038/s41418-022-00941-0

18. Qian Y, Lixing S. Unveiling the role of ferroptosis in the progression from NAFLD to NASH: recent advances in mechanistic understanding. Frontiers in Endocrinology (Lausanne).2024; 4(15): 1431652. doi: 10.3389/fendo.2024.1431652

19. Cenqin L, Chen Y, Zhang Z, Xie J, Yu C, Xu L, et al. Iron Status and NAFLD among European Populations: A Bidirectional Two-Sample Mendelian Randomization Study. Nutrients. 2022; 14(24): 5237. doi: 10.3390/nu14245237

20. Рубрикатор клинических рекомендаций. Неалкогольная жировая болезнь печени, (2024). URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/748_2. [date of access: June 25, 2025].

21. Asakava T, Matsushita S. Coloring conditions of thiobarbituricacid test, for detecting lipid hydroperoxides. Lipids. 1980; 15: 137-140. doi: 10.1007/BF02540959

22. Чумаков В.Н., Осинская Л.Ф. Количественный метод определения активности цинк-, медь-зависимой супероксиддисмутазы в биологическом материале. Вопросы медицинской химии. 1977; 23(5): 712-715.

23. Мамонтова Н.С., Белобородова Э.Н., Тюкалова Л.Н. Активность каталазы при хроническом алкоголизме. Клиническая лабораторная диагностика. 1994; 1: 27-28.

24. Ravin HA. An improved colorimetric enzymatic assay of ceruloplasmin. Journal of Laboratory and Clinical Medicine. 1961; 58: 161-168.

25. Смирнова О.В., Лагутинская Д.В., Каспарова И.Э. Особенности системы перекисного окисления липидов – антиоксидантной защиты при неалкогольной жировой болезни печени. Медицинский совет. 2024; 18(8): 116-123. doi: 10.21518/ms2024-197

26. Смирнова О.В., Лагутинская Д.В., Каспаров Э.В. Влияние маркеров полиморфизма генов PNPLA3 (rs738409), UCP2 (rs660339) и HFE (rs1800562, rs1800730, rs1799945) на метаболические показатели пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Генетика. 2025; 61(4): 66-75. doi: 10.21518/10.31857/S0016675825040076

27. Shin S, Cho H, Song S, Song D. Catalase and nonalcoholic fatty liver disease. Pflügers Archiv-European Journal of Physiology. 2018; 470: 1721-1737. doi: 10.1007/s00424-018-2195-z

28. Liu Z, Wang M, Zhang C, Zhou S, Ji G. Molecular Functions of Ceruloplasmin in Metabolic Disease Pathology. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity. 2022; 15: 695-711. doi: 10.2147/DMSO.S346648

29. Sangiuolo F, Puxeddu E, Pezzuto G, Cavalli F, Longo G, Comandini A, et al. HFE gene variants and iron-induced oxygen radical generation in idiopathic pulmonary fibrosis. European Respiratory Journal. 2015; 45(2): 483-490. doi: 10.1183/09031936.00104814

30. Lanie F, Ropert M, Le Lan C, Loreal O, Bellissant E, Jard C, et al. Serum ceruloplasmin and ferroxidase activity are decreased in HFE C282Y homozygote male iron-overloaded patients. Journal of Hepatology. 2002; 36(1): 60-65. doi: 10.1016/s0168-8278(01)00254-9

31. Stevens R, Morris J, Cordis G, Anderson L, Rosenberg D, Sasser L. Oxidative damage in colon and mammary tissue of the HFE-knockout mouse. Human Molecular Genetics. 2003; 34(9): 1212-1216. doi: 10.1016/s0891-5849(03)00072-8

32. Xia Z, Hu M, Zheng L, Zheng E, Deng M, Wu J, et al. Assessing whether serum ceruloplasmin promotes non-alcoholic steatohepatitis via regulating iron metabolism. Journal of Medical Biochemistry. 2023; 42(1): 113-121. doi: 10.5937/jomb0-37597