Динамика экспрессии оксидоредуктаз в печени при экспериментальном перитоните: роль ингибирования p38 MAPK

Обоснование. В патогенезе синдрома эндогенной интоксикации при острой хирургической патологии органов брюшной полости играет значимую роль интенсификация окислительного стресса. Ферментные системы окислительного фосфорилирования и цитохромредуктазы являются ключевыми в поддержании энергетического потенциала гепатоцитов. Особую значимость приобретает исследование механизмов сохранения функциональной активности ферментных систем в условиях окислительного стресса при гнойном перитоните с применением ингибитора p38 MAPK для предотвращения развития энтеральной недостаточности.

Цель. Оценка экспрессии цитохром-b5-редуктазы 3; цитохром-c-оксидазы и влияния применения пролонгированной формы ингибитора p38 MAPK в печени при экспериментальном перитоните на содержание комплексов микросомального окисления и окислительного фосфорилирования в гепатоцитах.

Методы. На модели перитонита без лечебных мероприятий (контрольная группа; n = 15) и при однократном введении через 1 сутки после операции конъюгата адезмапимода (основная группа; n = 15) методом иммуноморфологического окрашивания оценена экспрессия цитохром-b5-редуктазы 3 и цитохромоксидазы в ткани печени на 3; 7; 14 сутки. Интенсивность окраски оценивали в баллах от 0 до 4. Различия в динамике процесса оценивались в тесте множественных сравнений; межгрупповые отличия – по критерию Манна – Уитни.

Результаты. При экспериментальном перитоните интенсивность окраски на CYB5R3 снижается с 2;5 [2;0;3;0] на 3 сутки до 1;0 [1;0;1;0] на 14 сутки в контрольной группе. Применение раствора конъюгата адезмапимода сохранило экспрессию фермента на высоком уровне во все сроки наблюдения. Уровень цитохромоксидазы между группами достоверно отличался на 3 сутки – 1;0 [1;0;2;0] в контрольной группе и 4;0 [3;0;4;0] в основной (р < 0;05).

Заключение. Применение конъюгата адезмапимода при перитоните оказало положительное воздействие на сохранность ферментных систем; обеспечивающих поддержание окислительно-восстановительного баланса в цитоплазме клетки и окислительное фосфорилирование в митохондриях гепатоцитов.

1. Сажин В.П., Карсанов А.Н., Маскин С.С., Ремизов О.В. Что такое сепсис: 25-летний опыт развития концепции. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2017; 1: 82-87. doi: 10.17116/hirurgia2017182-87

2. Власов А.П., Болотских В.А., Шейранов Н.С., Болушев П.О., Глушков В.М., Ганина М.В. и др. Оксидативный стресс и активизация фосфолипаз – факторы прогрессирования эндогенной интоксикации. Современные проблемы науки и образования. 2019; 4: 3.

3. McBride HM, Neuspiel M, Wasiak S. Mitochondria: more than just a powerhouse. Curr. Biol. 2006; 16(14): R551-R560. doi: 10.1016/j.cub.2006.06.054

4. Chen W, Zhao H, Li Y. Mitochondrial dynamics in health and disease: mechanisms and potential targets. Sig. Transduct. Target Ther. 2023; 8(1): 333. doi: 10.1038/s41392-023-01547-9

5. Vercellino I, Sazanov LA. The assembly, regulation and function of the mitochondrial respiratory chain. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2022; 23(2): 141–161. doi: 10.1038/s41580-021-00415-0

6. McClave SA, Wischmeyer PE, Miller KR, Zanten ARH. Mitochondrial Dysfunction in Critical Illness: Implications for Nutritional Therapy. Curr. Nutr. Rep. 2019; 8(4): 363–373. doi: 10.1007/s13668-019-00296-y

7. Supinski GS, Schroder EA, Callahan LA. Mitochondria and Critical Illness. Chest. 2020; 157(2): 310-322. doi: 10.1016/j.chest.2019.08.2182

8. Чепурных Е.Е., Богородская С.Л., Шурыгина И.А., Родионова Л.В., Самойлова Л.Г., Шурыгин М.Г. Динамика АТФ-азной активности и показателей перекисного окисления липидов в ткани печени при экспериментальном перитоните при использовании препарата «Серогард». Acta Biomedica Scientifica. 2024; 9(6): 228-238. doi: 10.29413/ABS.2024-9.6.23

9. Hu D, Prabhakaran HS, Zhang YY, Luo G, He W, Liou Y-C. Mitochondrial dysfunction in sepsis: mechanisms and therapeutic perspectives. Crit. Care. 2024; 28: 292. doi: 10.1186/s13054-024-05069-w

10. Jastroch M, Divakaruni AS, Mookerjee S, Treberg JR, Brand MD. Mitochondrial proton and electron leaks. Essays Biochem. 2010; 47: 53-67. doi: 10.1042/bse0470053

11. Yang X, Lu GP, Cai XD, Lu ZJ, Kissoon N. Alterations of complex IV in the tissues of a septic mouse model. Mitochondrion. 2019; 49: 89-96. doi: 10.1016/j.mito.2018.11.008

12. Choumar A, Tarhuni A, Letteron P, Reyl-Desmars F, Dauhoo N, Damasse J, et al. Lipopolysaccharide-induced mitochondrial DNA depletion. Antioxid. Redox Signal. 2011; 15(11): 2837-2854. doi: 10.1089/ars.2010.3713

13. Hall R, Yuan S, Wood K, Katona M, Straub AC. Cytochrome b5 reductases: Redox regulators of cell homeostasis. J. Biol. Chem. 2022; 298(12): 102654. doi: 10.1016/j.jbc.2022.102654

14. Elahian F, Sepehrizadeh Z, Moghimi B, Mirzaei SA. Human cytochrome b5 reductase: structure, function, and potential applications. Crit. Rev. Biotechnol. 2014; 34(2): 134-143. doi: 10.3109/07388551.2012.732031

15. Dolado I, Swat A, Ajenjo N, De Vita G, Cuadrado A, Nebreda AR. p38α MAP kinase as a sensor of reactive oxygen species in tumorigenesis. Cancer Cell. 2007; 11(2): 191- 205. doi: 10.1016/j.ccr.2006.12.013

16. Keshari RS, Verma A, Barthwal MK, Dikshit M. Reactive oxygen species-induced activation of ERK and p38 MAPK mediates PMA-induced NETs release from human neutrophils. J. Cell Biochem. 2013; 114(3): 532-540. doi: 10.1002/jcb.24391

17. Чепурных Е.Е., Шурыгина И.А., Фадеева Т.В., Дремина Н.Н., Шурыгин М.Г. Использование блокаторов р38 МАРК в лечении экспериментального перитонита. Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2024; 12(3): 32-39. doi: 10.33029/2308-1198-2024-12-3-32-39

18. Шурыгин М.Г., Богородская С.Л., Чепурных Е.Е., Родионова Л.В., Самойлова Л.Г., Шурыгина И.А. Оценка протеолитических процессов по уровню низкомолекулярных белков при экспериментальном перитоните и в условиях применения препарата «Cерогард». Вестник Авиценны. 2024; 26(3): 417-426. doi: 10.25005/2074-0581-2024-26-3-417-426

19. Фадеева Т.В., Шурыгина И.А., Дремина Н.Н., Ветохина А.В., Чепурных Е.Е., Шурыгин М.Г. Бактериальная транслокация при экспериментальном перитоните. Забайкальский медицинский вестник. 2019; 4: 128-133. doi: 10.52485/19986173_2019_4_128

20. Шурыгина И.А., Шурыгин М.Г., Чепурных Е.Е. Способ лечения энтеральной недостаточности при воспалительных и травматических повреждениях брюшины: Пат. No 2749435 Рос. Федерация; МПК А61К 31/5025, А61К 31/4174; патентообладатель Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Иркутский научный центр хирургии и травматологии». 2021; (16).

21. Brealey D, Brand M, Hargreaves I, Heales S, Land J, Smolenski R, et al. Association between mitochondrial dysfunction and severity and outcome of septic shock. Lancet. 2002; 360(9328): 219-223. doi: 10.1016/S0140-6736(02)09459-X

22. Ромодин Л.А. Комплекс цитохрома C с кардиолипином. Часть 1. Цитохром C и кардиолипин (обзор литературы). Вестник новых медицинских технологий. 2021; 28(3): 64-67. doi: 10.24412/1609-2163-2021-3-64-67

23. Яроцкая Н.Н., Самсонова И.В., Косинец В.А. Влияние метаболических препаратов на интенсивность экспрессии цитохрома с при экспериментальном распространенном гнойном перитоните. Новости хирургии. 2016; 24(1): 62-69. doi: 10.18484/2305-0047.2016.1.62

24. Ito K, Hirao A, Arai F, Takubo K, Matsuoka S, Miyamoto K, et al. Reactive oxygen species act through p38 MAPK to limit the lifespan of hematopoietic stem cells. Nat Med. 2006; 12: 446–451. doi: 10.1038/nm1388