Орфанное заболевание: особенности труднодиагностируемой и генетически верифицированной миодистрофии по результатам секвенирования ДНК (клинический случай)

В настоящее время орфанные заболевания диагностируются редко ввиду низкой осведомленности пациентов, неоднородности симптомов, незначительной публикационной активности специалистов, которые могут сталкиваться с орфанной патологией, и ограничения доступности молекулярно-генетических технологий для верификации генома/экзома человека. Диагностика наследственных болезней в первую очередь основывается на раннем выявлении мутаций, приводящих к формированию патологического фенотипа. Клинический случай представлен в виде развернутого междисциплинарного обследования пациентки в рамках генетического, неврологического, радиологического и нейрофизиологического профилей. При этом в работе показано клиническое и лабораторноинструментальное разнообразие признаков наследственного патологического процесса с нейрогенным и миогенным проявлениями. Особенностью клинического случая орфанного заболевания является редкость его встречаемости, как следствие невозможность его диагностировать рутинными методами.

Пациентке поставлен диагноз Миофибриллярной миопатии типа 1 с учетом выявленных критериев: дебют 20-40 лет, отягощенный генеалогический анамнез по линии отца, прогрессирующая мышечная слабость, дистальная группа мышц ног, гипотрофия, парезы, начальный кардиосклероз, неполная блокада правой ножки пучка Гиса, суправентрикулярные экстрасистолы, эпизоды ишемии (по Холтеру), перестройка потенциалов двигательных единиц по миогенному типу в виде значимого снижения (до 50 % от нормы) их средней длительности в мышцах голеней, миотонические разряды по данным электронейромиографии, признаки миофибриллярной мышечной дистрофии ног с проявлением дефекта белков десмина и αВ-кристаллина. В ходе работы у пациентки обнаружен патогенный вариант нуклеотидной последовательности гена DES, который кодирует белок десмин и является структурным белком цитоскелета, образуя промежуточные филаменты мышечных клеток.

В связи с тем, что в большинстве случаев недостаточно сведений о миофибриллярной миопатии и диагностика заболевания несвоевременна без применения специфических методов, в т.ч. медико-генетических, диагноз устанавливается с задержкой в несколько лет. Эффективное применение медико-генетических технологий и корректная трактовка результатов зависят от слаженной командной работы профессионалов.

1. Медицинская генетика: национальное руководство / под ред. Е.К. Гинтера, В.П. Пузырева, С.И. Куцева. Москва: ГЭОТАР-Медиа 2022:896 с. (Серия «Национальные руководства») - ISBN 978-5-9704-6307-9. [

2. Назаренко Л.П., Назаренко М.С. Эпидемиология наследственных болезней в практике здравоохранения: эволюция от теории к технологиям и наоборот. Медицинская генетика. 2020; 19(7): 15-16. doi: 10.25557/2073-7998.2020.07.15-16

3. Клочева Е.Г., Голдобин В.В., Александров М.В. и др. Поздний дебют болезни Вильсона – Коновалова (клинический случай). Медицинский алфавит. 2022; (32): 47–52. doi: 10.33667/2078-5631-2022-32-47–52

4. Новиков П.В. Проблема редких (орфанных) заболеваний в Российской Федерации: медицинские и нормативно-правовые аспекты ее решения. Терапевтический архив. 2014; 86(12): 3-12.

5. Новицкий В.В., Гольдберг Е.Д., Уразова О.И.. Патофизиология: учебник: в 2 т. 4-е изд., перераб. и доп. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2009; 1: 848.

6. van Spaendonck-Zwarts KY, van der Kooi AJ, van den Berg MP, et al. Recurrent and founder mutations in the Netherlands: the cardiac phenotype of DES founder mutations p.S13F and p.N342D. Neth Heart J. 2012; 20(5): 219-28. doi: 10.1007/s12471-011-0233-y

7. Dalakas MC, Park KY, Semino-Mora C, et al. Desmin myopathy, a skeletal myopathy with cardiomyopathy caused by mutations in the desmin gene. N Engl J Med. 2000; 342(11): 770-80. doi: 10.1056/NEJM200003163421104

8. Dalakas MC, Dagvadorj A, Goudeau B, et al. Progressive skeletal myopathy, a phenotypic variant of desmin myopathy associated with desmin mutations. Neuromuscul Disord. 2003; 13(3): 252-8. doi: 10.1016/s0960-8966(02)00271-7

9. Brodehl A, Hedde PN, Dieding M, et al. Dual color photoactivation localization microscopy of cardiomyopathy-associated desmin mutants. J Biol Chem. 2012; 287(19): 16047-57. doi: 10.1074/jbc.M111.313841

10. Иллариошкин С.Н., Селиверстов Ю.А., Клюшников С.А. Проблемы ранней диагностики наследственных заболеваний нервной системы. Рос. вестн. перинатол. и педиатр. 2021; 66:(4): 8–15. doi: 10.21508/1027-4065-2021-66-4-8-15

11. Schroder R, Goudeau B, Simon MC, et al. On noxious desmin: functional effects of a novel heterozygous desmin insertion mutation on the extrasarcomeric desmin cytoskeleton and mitochondria. Hum. Mol. Genet. 2003; 12(6): 657-669. doi: 10.1093/hmg/ddg060

12. Goldfarb LG, Olivé M, Vicart P, Goebel HH. Intermediate filament diseases: desminopathy. Adv Exp Med Biol. 2008; 642: 131–64. doi: 10.1007/978-0-387-84847-1_11

13. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика. 2019; 18(2): 3-23 doi: 10.25557/2073-7998.2019.02.3-23

14. Замараева Д.В., Трунина И.И., Котлукова Н.П. и др. Дебют генетически обусловленной дилатационной кардиомиопатии в исходе перенесенного миокардита (клинический случай). Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2020; 8(3): 110–118. doi: 10.33029/2308-1198-2020-8-3-110-118

15. Валикова Т.А., Алифирова В.М., Бычкова И.В., Сабашкина К.Ю. Скапулоперонеальный синдром Старка–Кайзера. Клинический случай. Бюллетень сибирской медицины. 2015; 14(6): 115-118. doi: 10.20538/1682-0363-2015-6-115-118

16. Асеева А.С., Лебедева Д.И., Белова Е.В. Редкий случай миофибриллярной миопатии Уральский медицинский журнал. 2014; 9(123): 8-12.

17. Мясников Р.П., Щербакова Н.В., Куликова О.В. и др. Мутация гена des в семье пробанда с миофибриллярной миопатией и развитием некомпактной кардиомиопатии, приведшей к трансплантации сердца. Российский кардиологический журнал. 2017; 10(150): 9–16. doi: 10.15829/1560-4071-2017-10-9-16