Эпигенетическая модуляция в медицине: регуляция генной экспрессии в контексте патогенеза и терапии

Эпигенетика играет критически важную роль относительно других разделов генетики, так как даёт возможность регулировать генную экспрессию без изменения нуклеотидной последовательностей в молекулы ДНК. Этот процесс позволяет клеткам реагировать на внешние сигналы и адаптироваться к изменениям в окружающей среде, сохраняя при этом свою генетическую информацию неизменной. Основные механизмы эпигенетической регуляции включают метилирование ДНК, посттрансляционные модификации гистонов, ремоделирование хроматина и регуляцию через некодирующие РНК. Эти процессы играют ключевую роль в таких фундаментальных биологических процессах, как клеточная дифференциация, развитие организма и адаптация к экологическим условиям.

Нарушения в  эпигенетических механизмах могут привести к  различным патологиям, в  том числе к  онкологическим, неврологическим и  аутоиммунным заболеваниям. Понимание механизмов эпигенетической регуляции открывает новые пути для разработки целенаправленных методов лечения, которые могут корректировать аномальные эпигенетические профили без изменения самой структуры ДНК.

В  последние годы разработка и  применение инновационных технологий, таких как система редактирования генома CRISPR/Cas9, значительно расширили возможности исследования эпигенетических механизмов и их связи с заболеваниями. Эти технологии позволяют не только глубже понимать эпигенетические изменения, но и разрабатывать новые терапевтические подходы, особенно в области онкологии.

Исследования в области эпигенетики также обращают внимание на взаимодействие между эпигенетическими изменениями и иммунной системой, что открывает новые перспективы для разработки иммунотерапии. Поиск новых маркеров эпигенетических нарушений и терапевтических агентов может привести к  созданию индивидуализированных методов лечения, учитывающих уникальный эпигенетический профиль каждого пациента.

Роль эпигенетических модификаций в  развитии заболеваний и  создании новых терапевтических стратегий не может быть переоценена. Исследования последних лет в этой области раскрывают потенциал эпигенетических подходов в  лечении широкого спектра заболеваний, открывая новую эру в медицине, где понимание и коррекция эпигенетических изменений станут ключом к эффективному лечению.

1. van Speybroeck L. From epigenes to epigenetics: The case of C.H. Waddington. Ann N Y Acad Sci. 2002; 981: 61-81.

2. Li Y. Modern epigenetics methods in biological research. Methods. 2021; 187: 104-113. doi: 10.1016/j.ymeth.2020.06.022

3. Зиганшин А.М., Мулюков А.Р., Омаров М.А., Мудров В.А., Халитова Р.Ш. Перспективы применения системы CRISPR/Cas9 в лечении вирусных заболеваний человека. Acta biomedica scientifica. 2023; 8(1): 40-50. doi: 10.29413/ABS.2023-8.1.5

4. Шарипов Р.А., Омаров М.А., Мулюков А.Р., Дыбова А.И., Вяселева Э.Т., Каюмова Н.Б., и др. Возможности применения системы CPISPR-Cas9 для коррекции генетических мутаций. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2023; 41(3): 3-8. doi: 10.17116/molgen2023410313

5. Ansari I, Chaturvedi A, Chitkara D, Singh S. CRISPR/Cas mediated epigenome editing for cancer therapy. Semin Cancer Biol. 2022; 83: 570-583. doi: 10.1016/j.semcancer.2020.12.018

6. Yao S, He Z, Chen C. CRISPR/Cas9-mediated genome editing of epigenetic factors for cancer therapy. Human Gene Ther. 2015; 26(7): 463-471. doi: 10.1089/hum.2015.067

7. Максименко Л.В. Эпигенетика как доказательная база влияния образа жизни на здоровье и болезни. Профилактическая медицина. 2019; 22(2): 115-120. doi: 10.17116/profmed201922021115

8. Заняткин И.А., Титова А.Г., Баёв А.В. Актуальные методы анализа изменений эпигенетического ландшафта организма, вызванных воздействием загрязнителей окружающей среды. Медицина экстремальных ситуаций. 2021; 23(1): 39-47. doi: 10.47183/mes.2021.003

9. Refn MR, Andersen MM, Kampmann ML, Tfelt-Hansen J, Sørensen E, Larsen MH, et al. Longitudinal changes and variation in human DNA methylation analysed with the Illumina MethylationEPIC BeadChip assay and their implications on forensic age prediction. Sci Rep. 2023; 13(1): 21658. doi: 10.1038/s41598-023-49064-7

10. Каплун Д.С., Калюжный Д.Н., Прохорчук Е.Б., Женило С.В. Метилирование ДНК: Распределение в геноме, механизм регуляции и мишень для терапии. Acta Naturae. 2022; 14(4): 4-19. doi: 10.32607/actanaturae.11822

11. Chen X, Xu X, Shen X, Li H, Zhu C, Chen R, et al. Genomewide investigation of DNA methylation dynamics reveals a critical role of DNA demethylation during the early somatic embryogenesis of Dimocarpus longan Lour. Tree Physiol. 2020; 40(12): 1807- 1826. doi: 10.1093/treephys/tpaa097

12. Zhu L, Li X, Yuan Y, Dong C, Yang M. APC promoter methylation in gastrointestinal cancer. Front Oncol. 2021; 11: 653222. doi: 10.3389/fonc.2021.653222

13. Seo EH, Kim HJ, Kim JH, Lim B, Park JL, Kim SY, et al. ONECUT2 upregulation is associated with CpG hypomethylation at promoter-proximal DNA in gastric cancer and triggers ACSL5. Int J Cancer. 2020; 146(12): 3354-3368. doi: 10.1002/ijc.32946

14. Нужный Е.П., Абрамычева Н.Ю., Николаева Н.С., Ершова М.В., Клюшников С.А., Иллариошкин С.Н., и др. Эпигенетическая регуляция клинических проявлений болезни Фридрейха. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020; 120(1): 20-26. doi: 10.17116/jnevro202012001120

15. Hammond CM, Strømme CB, Huang H, Patel DJ, Groth A. Histone chaperone networks shaping chromatin function. Nat Rev Mol Cell Biol. 2017; 18(3): 141-158. doi: 10.1038/nrm.2016.159

16. Martire S, Gogate AA, Whitmill A, Tafessu A, Nguyen J, Teng YC, et al. Phosphorylation of histone H3.3 at serine 31 promotes p300 activity and enhancer acetylation. Nat Gen. 2019; 51(6): 941-946. doi: 10.1038/s41588-019-0428-5

17. Yang Z, Xu F, Teschendorff AE, Zhao Y, Yao L, Li J, et al. Insights into the role of long non-coding RNAs in DNA methylation mediated transcriptional regulation. Front Biosci. 2022; 9: 1067406. doi: 10.3389/fmolb.2022.1067406

18. Zhang L, Chai R, Tai Z, Miao F, Shi X, Chen Z, et al. Noval advance of histone modification in inflammatory skin diseases and related treatment methods. Front Immunol. 2024; 14: 1286776. doi: 10.3389/fimmu.2023.1286776

19. Карпенко Д.В., Петинати Н.А., Дризе Н.И., Бигильдеев А.Е. Роль эпигенетических модификаций ДНК и гистонов в лечении онкогематологических заболеваний. Гематология и трансфузиология. 2021; 66(2): 263-279. doi: 10.35754/0234-5730-2021-66-2-263-279

20. Бушуева О.Ю., Барышева Е.М., Марков А.В., Королёва Ю.А., Чуркин Е.О., Назаренко М.С., и др. Молекулярные и эпигенетические механизмы вовлеченности генов редоксгомеостаза в формирование различных сердечно-сосудистых заболеваний. Медицинская генетика. 2020; 19(5): 66-68. doi: 10.25557/2073-7998.2020.05.66-68

21. Garcia-Martinez L, Zhang Y, Nakata Y, Chan HL, Morey L. Epigenetic mechanisms in breast cancer therapy and resistance. Nat Commun. 2021; 12(1): 1786. doi: 10.1038/s41467-021-22024-3

22. Yin J, Gu T, Chaudhry N, Davidson NE, Huang Y. Epigenetic modulation of antitumor immunity and immunotherapy response in breast cancer: Biological mechanisms and clinical implications. Front Immunol. 2024; 14: 1325615. doi: 10.3389/fimmu.2023.1325615

23. Mathur R, Jha NK, Saini G, Jha SK, Shukla SP, Filipejová Z, et al. Epigenetic factors in breast cancer therapy. Front Gen. 2022; 13: 886487. doi: 10.3389/fgene.2022.886487

24. Wu J, Chai H, Shan H, Pan C, Xu X, Dong W, et al. Histone methyltransferase SETD1A induces epithelial-mesenchymal transition to promote invasion and metastasis through epigenetic reprogramming of snail in gastric cancer. Front Cell Dev Biol. 2021; 9: 657888. doi: 10.3389/fcell.2021.657888

25. Cheng JT, Wang L, Wang H, Tang FR, Cai WQ, Sethi G, et al. Insights into biological role of LncRNAs in epithelial-mesenchymal transition. Cells. 2019; 8(10): 1178. doi: 10.3390/cells8101178

26. Prieto-García E, Díaz-García CV, García-Ruiz I, AgullóOrtuño MT. Epithelial-to-mesenchymal transition in tumor progression. Med Oncol. 2017; 34(7): 122. doi: 10.1007/s12032-017-0980-8

27. Uddin MS, Mamun AA, Alghamdi BS, Tewari D, Jeandet P, Sarwar MS, et al. Epigenetics of glioblastoma multiforme: From molecular mechanisms to therapeutic approaches. Sem Cancer Biol. 2022; 83: 100-120. doi: 10.1016/j.semcancer.2020.12.015

28. Rönn T, Ofori JK, Perfilyev A, Hamilton A, Pircs K, Eichelmann F, et al. Genes with epigenetic alterations in human pancreatic islets impact mitochondrial function, insulin secretion, and type 2 diabetes. Nat Commun. 2023; 14(1): 8040. doi: 10.1038/s41467-023-43719-9

29. Loh M, Zhou L, Ng HK, Chambers JC. Epigenetic disturbances in obesity and diabetes: Epidemiological and functional insights. Mol Metab. 2019; 27(Suppl): S33-S41. doi: 10.1016/j.molmet.2019.06.011

30. Wu X, Xu M, Geng M, Chen S, Little PJ, Xu S, et al. Targeting protein modifications in metabolic diseases: Molecular mechanisms and targeted therapies. Signal Transduct Target Ther. 2023; 8(1): 220. doi: 10.1038/s41392-023-01439-y

31. Гомазков О.А. Сигнальные молекулы мозга и эпигенетические факторы при нейродегенеративных и психических расстройствах. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015; 115(10): 102-110. doi: 10.17116/jnevro2015115101102-110

32. Емельянов А.К., Лавринова А.О., Мельникова Н.В., Дмитриев А.А., Милюхина И.В., Тимофеева А.А., и др. Эпигенетическая регуляция экспрессии гена SNCA при болезни Паркинсона. Медицинская генетика. 2020; 19(4): 96-98. doi: 10.25557/2073-7998.2020.04.96-98

33. Smith AR, Smith RG, Pishva E, Hannon E, Roubroeks JAY, Burrage J, et al. Parallel profiling of DNA methylation and hydroxymethylation highlights neuropathology-associated epigenetic variation in Alzheimer’s disease. Clin Epigenetics. 2019; 11(1): 52. doi: 10.1186/s13148-019-0636-y

34. Яковенко Е.В., Федотова Е.Ю., Иллариошкин С.Н. Метилирование ДНК при болезни Паркинсона. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2020; 14(4): 75-81. doi: 10.25692/ACEN.2020.4.10

35. Song H, Chen J, Huang J, Sun P, Liu Y, Xu L, et al. Epigenetic modification in Parkinson’s disease. Front Cell Dev Biol. 2023; 11: 1123621. doi: 10.3389/fcell.2023.1123621

36. McMillan KJ, Murray TK, Bengoa-Vergniory N, CorderoLlana O, Cooper J, Buckley A, et al. Loss of MicroRNA-7 regulation leads to α-synuclein accumulation and dopaminergic neuronal loss in vivo. Mol Ther. 2017; 25(10): 2404-2414. doi: 10.1016/j.ymthe.2017.08.017

37. Moodie FM, Marwick JA, Anderson CS, Szulakowski P, Biswas SK, Bauter MR, et al. Oxidative stress and cigarette smoke alter chromatin remodeling but differentially regulate NF-kappaB activation and proinflammatory cytokine release in alveolar epithelial cells. FASEB J. 2004; 18(15): 1897-1899. doi: 10.1096/fj.04-1506fje

38. Dailah HG. Therapeutic potential of small molecules targeting oxidative stress in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD): A comprehensive review. Molecules. 2022; 27(17): 5542. doi: 10.3390/molecules27175542

39. Чаулин А.М., Дупляков Д.В. Коморбидность хронической обструктивной болезни легких и сердечно-сосудистых заболеваний. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021; 20(3): 2539. doi: 10.15829/1728-8800-2021-2539

40. Kato R, Mizuno S, Kadowaki M, Shiozaki K, Akai M, Nakagawa K, et al. Sirt1 expression is associated with CD31 expression in blood cells from patients with chronic obstructive pulmonary disease. Respir Res. 2016; 17(1): 139. doi: 10.1186/s12931-016-0452-2

41. Günes Günsel G, Conlon TM, Jeridi A, Kim R, Ertüz Z, Lang NJ, et al. The arginine methyltransferase PRMT7 promotes extravasation of monocytes resulting in tissue injury in COPD. Nat Commun. 2022; 13(1): 1303. doi: 10.1038/s41467-022-28809-4

42. Mongelli A, Atlante S, Bachetti T, Martelli F, Farsetti A, Gaetano C. Epigenetic signaling and RNA regulation in cardiovascular diseases. Int J Mol Sci. 2020; 21(2): 509. doi: 10.3390/ijms21020509

43. Liu Y, Peng W, Qu K, Lin X, Zeng Z, Chen J, et al. TET2: A novel epigenetic regulator and potential intervention target for atherosclerosis. DNA Cell Biol. 2018; 37(6): 517-523. doi: 10.1089/dna.2017.4118

44. Chapski DJ, Cabaj M, Morselli M, Mason RJ, Soehalim E, Ren S, et al. Early adaptive chromatin remodeling events precede pathologic phenotypes and are reinforced in the failing heart. J Mol Cell Cardiol. 2021; 160: 73-86. doi: 10.1016/j.yjmcc.2021.07.002

45. Markus HS, Mäkelä KM, Bevan S, Raitoharju E, Oksala N, Bis JC, et al. Evidence HDAC9 genetic variant associated with ischemic stroke increases risk via promoting carotid atherosclerosis. Stroke. 2013; 44(5): 1220-1225. doi: 10.1161/STROKEAHA.111.000217

46. Pappalardi MB, Keenan K, Cockerill M, Kellner WA, Stowell A, Sherk C, et al. Discovery of a first-in-class reversible DNMT1- selective inhibitor with improved tolerability and efficacy in acute myeloid leukemia. Nat Rev Cancer. 2021; 2(10): 1002-1017.

47. Merkerova MD, Klema J, Kundrat D, Szikszai K, Krejcik Z, Hrustincova A, et al. Noncoding RNAs and their response predictive value in azacitidine-treated patients with myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia with myelodysplasiarelated changes. Cancer Genomics Proteomics. 2022; 19(2): 205-228. doi: 10.21873/cgp.20315

48. Jenke R, Reßing N, Hansen FK, Aigner A, Büch T. Anticancer therapy with HDAC inhibitors: Mechanism-based combination strategies and future perspectives. Cancers (Basel). 2021; 13(4): 634. doi: 10.3390/cancers13040634

49. Wu Q, Schapira M, Arrowsmith CH, Barsyte-Lovejoy D. Protein arginine methylation: From enigmatic functions to therapeutic targeting. Nat Rev Drug Discov. 2021; 20(7): 509-530. doi: 10.1038/s41573-021-00159-8

50. Mersaoui SY, Yu Z, Coulombe Y, Karam M, Busatto FF, Masson JY, et al. Arginine methylation of the DDX5 helicase RGG/RG motif by PRMT5 regulates resolution of RNA: DNA hybrids. EMBO J. 2019; 38(15): e100986. doi: 10.15252/embj.2018100986

51. Fedoriw A, Rajapurkar SR, O’Brien S, Gerhart SV, Mitchell LH, Adams ND, et al. Anti-tumor activity of the type I PRMT inhibitor, GSK3368715, synergizes with PRMT5 inhibition through MTAP loss. Cancer Cell. 2019; 36(1): 100-114.e25. doi: 10.1016/j.ccell.2019.05.014

52. Spivack SD. Inactivation of endogenous genes in cancer cells using targeted promoter DNA methylation via CRISPR-DNMT3a fusion protein. Cancer Res. 2017; 77(13). doi: 10.1158/1538-7445.AM2017-5380

53. Zhou S, Dong J, Deng L, Wang G, Yang M, Wang Y, et al. Endonuclease-assisted PAM-free recombinase polymerase amplification coupling with CRISPR/Cas12a (E-PfRPA/Cas) for sensitive detection of DNA methylation. ACS Sensors. 2022; 7(10): 3032-3040. doi: 10.1021/acssensors.2c01330

54. Hilton IB, D’Ippolito AM, Vockley CM, Thakore PI, Crawford GE, Reddy TE, et al. Epigenome editing by a CRISPRCas9-based acetyltransferase activates genes from promoters and enhancers. Nat Biotechnol. 2015; 33(5): 510-517. doi: 10.1038/nbt.3199

55. Chapman B, Han JH, Lee HJ, Ruud I, Kim TH. Targeted modulation of chicken genes in vitro using CRISPRa and CRISPRi toolkit. Genes (Basel). 2023; 14(4): 906. doi: 10.3390/genes14040906

56. Baron U, Floess S, Wieczorek G, Baumann K, Grützkau A, Dong J, et al. DNA demethylation in the human FOXP3 locus discriminates regulatory T cells from activated FOXP3(+) conventional T cells. Eur J Immunol. 2007; 37(9): 2378-2389. doi: 10.1002/eji.200737594

57. Vad-Nielsen J, Staunstrup NH, Kjeldsen ML, Dybdal N, Flandin G, De Stradis C, et al. Genome-wide epigenetic and mRNAexpression profiling followed by CRISPR/Cas9-mediated gene- disruptions corroborate the MIR141/MIR200C-ZEB1/ZEB2-FGFR1 axis in acquired EMT-associated EGFR TKI-resistance in NSCLC cells. Transl Lung Cancer Res. 2023; 12(1): 42-65. doi: 10.21037/tlcr-22-507

58. Habanjar O, Bingula R, Decombat C, Diab-Assaf M, Caldefie-Chezet F, Delort L. Crosstalk of inflammatory cytokines within the breast tumor microenvironment. Int J Mol Sci. 2023; 24: 4002. doi: 10.3390/ijms24044002

59. Zhao H, Wu L, Yan G, Chen Y, Zhou M, Wu Y, et al. Inflammation and tumor progression: Signaling pathways and targeted intervention. Signal Transduct and Targeted Therapy. 2021; 6(1): 263. doi: 10.1038/s41392-021-00658-5

60. Jones SA, Jenkins BJ. Recent insights into targeting the IL-6 cytokine family in inflammatory diseases and cancer. Nat Rev Immunol. 2018; 18(12): 773-789. doi: 10.1038/s41577-018-0066-7

61. Иваненко К.А., Прасолов В.С., Хабушева Э.Р. Транскрипционный фактор Sp1 в регуляции экспрессии генов, кодирующих компоненты сигнальных путей MAPK, JAK/ STAT и PI3K/Akt. Молекулярная биология. 2022; 56(5): 832-847. doi: 10.31857/S0026898422050081

62. O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, Gadina M, McInnes IB, Laurence A. The JAK-STAT pathway: Impact on human disease and therapeutic intervention. Ann Rev Med. 2015; 66: 311- 328. doi: 10.1146/annurev-med-051113-024537