Роль дисбаланса эндотоксинреализующих систем и вазоконстрикторных маркеров в развитии низкоинтенсивного системного воспаления у пациентов с постковидным синдромом

Обоснование. В настоящее время достаточно широко исследованы патофизиологические механизмы острого поражения органов и систем в результате заражения коронавирусной инфекцией, однако механизмы, лежащие в основе клинических проявлений long COVID, до сих пор точно не описаны. Механизмы персистенции ряда симптомов у пациентов, перенёсших COVID-19, и роль в ней маркеров системного воспаления и эндотоксинемии остаются малоизученным аспектом и перспективным направлением для дальнейшего изучения.

Цель исследования. Оценить маркеры системного воспаления, эндотоксинреализующих систем и кишечной проницаемости, а также эндотелиальной дисфункции у пациентов с постковидным синдромом на санаторнокурортном этапе лечения.

Методы. Обследовано 32 пациента, перенёсших коронавирусную инфекцию и находившихся на санаторно-курортном лечении в пульмонологическом отделении ГБУЗ РК «Академический научно-исследовательский институт физических методов лечения, медицинской климатологии и реабилитации имени И.М. Сеченова». Также была отобрана группа контроля (n = 20). Всем пациентам проводился анализ периферической крови на уровни маркеров системного воспаления, эндотоксинреализующих систем, кишечной проницаемости, эндотелиальной дисфункции ивазоконстрикторных агентов: С-реактивного белка (СРБ), липополисахаридсвязывающего белка (ЛСБ), тканевого активатора плазминогена (tPA, tissue-type plasminogen activator), зонулина, бактерицидного/увеличивающего проницаемость белка (BPI, bactericidal/permeability-increasing protein), вазопрессоров ангиотензина 2 и эндотелина (EDN1).

Результаты. В группе пациентов, перенёсших коронавирусную инфекцию, было выявлено статистически значимое повышение уровней СРБ (3,4 [2,56; 4,0] мг/л), ЛСБ (18,46 [14,0; 25,5] нг/мл), tPA (0,07 [0,02; 0,32] нг/мл), ангиотензина 2 (133,3 [63,0; 503,7] пг/мл) и снижение уровня BPI (1576 [276; 3588] пг/мл)

(p < 0,05).

Заключение. Статистически значимое повышение маркеров системного воспаления, эндотоксинемии и вазоконстрикторных агентов в группе пациентов с постковидным синдромом свидетельствует о дисбалансе эндотоксинсвязывающих и эндотоксинреализующих систем у пациентов, перенёсших коронавирусную инфекцию. Необходимо дальнейшее изучение описанных маркеров для совершенствования подходов к долгосрочной персонифицированной терапии данной категории больных.

1. Lai YJ, Liu SH, Manachevakul S, Lee TA, Kuo CT, Bello D. Biomarkers in long COVID-19: A systematic review. Front Med (Lausanne). 2023; 20(10): 1085988. https://doi.org/10.3389/fmed.2023.1085988

2. Soumya RS, Unni TG, Raghu KG. Impact of COVID-19 on the cardiovascular system: A review of available reports. Cardiovasc Drugs Ther. 2021; 35(3): 411-425. https://doi.org/10.1007/s10557020-07073-y

3. Smith P, Proesmans K, Van Cauteren D, Demarest S, Drieskens S, De Pauw R, et al. Post COVID-19 condition and its physical, mental and social implications: protocol of a 2-year longitudinal cohort study in the Belgian adult population. Arch Public Health. 2022; 80(151): 151. https://doi.org/10.1186/s13690-022-00906-2

4. Michelen M, Manoharan L, Elkheir N, Cheng V, Dagens A, Hastie C, et al. Characterising long COVID: A living systematic review. BMJ Glob Health. 2021; 6(9): e005427. https://doi.org/10.1136/bmjgh-2021-005427

5. Patel U, Malik P, Mehta D, Shah D, Kelkar R, Pinto C, et al. Early epidemiological indicators, outcomes, and interventions of COVID-19 pandemic: A systematic review. J Glob Health. 2020; 10(2): 020506. https://doi.org/10.7189/jogh.10.020506

6. Maamar M, Artime A, Pariente E, Fierro P, Ruiz Y, Gutiérrez S, et al. Post-COVID-19 syndrome, low-grade inflammation and inflammatory markers: A cross-sectional study. Curr Med Res Opin. 2022; 38(6): 901-909. https://doi.org/10.1080/03007995.2022.2 042991

7. Huang L, Yao Q, Gu X, Wang Q, Ren L, Wang Y, et al. 1-year outcomes in hospital survivors with COVID-19: A longitudinal cohort study. Lancet. 2022; 398(10302): 747-758. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01755-4

8. Teixeira PC, Dorneles GP, Santana Filho PC, da Silva IM, Schipper LL, et al. Increased LPS levels coexist with systemic inflammation and result in monocyte activation in severe COVID-19 patients. Int Immunopharmacol. 2021; 100(12): 108125. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2021.108125

9. Al-Ani B, ShamsEldeen AM, Kamar SS, Haidara MA, AlHashem F, Alshahrani MY, et al. Lipopolysaccharide induces acute lung injury and alveolar haemorrhage in association with the cytokine storm, coagulopathy and AT1R/JAK/STAT augmentation in a rat model that mimics moderate and severe Covid-19 pathology. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2022; 49(4): 483-491. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13620

10. Samsudin F, Raghuvamsi P, Petruk G, Puthia M, Petrlova J, MacAry P, et al. SARS-CoV-2 spike protein as a bacterial lipopolysaccharide delivery system in an overzealous inflammatory cascade. J Mol Cell Biol. 2022; 14(9): mjac058. https://doi.org/10.1093/jmcb/ mjac058

11. Яцков И.А., Белоглазов В.А., Кубышкин А.В., Николаева А.П., Зяблицкая Е.Ю., Куницкая Ю.Е., и др. Концентрация липополисахарид-связывающего белка и пресепсина у пациентов с вирусным поражением легких SARS-CoV-2, проживающих в Республике Крым. Пульмонология. 2022; 32(2): 162-170. https://doi.org/10.18093/0869-0189-202232-2-162-170

12. Xu Sw, Ilyas I, Weng JP. Endothelial dysfunction in COVID-19: An overview of evidence, biomarkers, mechanisms and potential therapies. Acta Pharmacol Sin. 2023; 44(11): 695-709. https://doi.org/10.1038/s41401-022-00998-0

13. Ciaglia E, Lopardo V, Montella F, Sellitto C, Manzo V, De Bellis E, et al. BPIFB4 circulating levels and its prognostic relevance in COVID-19. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2021; 76(10): 1775-1783. https://doi.org/10.1093/gerona/glab208

14. Beamer LJ, Carroll SF, Eisenberg D. Crystal structure of human BPI and two bound phospholipids at 2.4 angstrom resolution. Science. 1997; 276(5320): 1861-1866. https://doi.org/10.1126/science.276.5320.1861

15. Tsounis EP, Triantos C, Konstantakis C, Marangos M, Assimakopoulos SF. Intestinal barrier dysfunction as a key driver of severe COVID-19. World J Virol. 2023; 12(2): 68-90. https://doi.org/10.5501/ wjv.v12.i2.68

16. Okuyucu M, Yalcin Kehribar D, Çapraz M, Çapraz A, Arslan M, Çelik ZB, et al. The relationship between COVID-19 disease severity and zonulin levels. Cureus. 2022; 14(8): e28255. https://doi.org/10.7759/cureus.28255

17. Mouchati C, Durieux JC, Zisis SN, Labbato D, Rodgers MA, Ailstock K, et al. Increase in gut permeability and oxidized LDL is associated with post-acute sequelae of SARS-CoV-2. Front Immunol. 2023; 14(2): 1182544. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1182544

18. Kar M. Vascular dysfunction and its cardiovascular consequences during and after COVID-19 infection: A narrative review. Vasc Health Risk Manag. 2022; 18(6): 105-112. https://doi.org/10.2147/VHRM. S355410

19. Yin JX, Yang RF, Li S, Renshaw AO, Li YL, Schultz HD, et al. Mitochondria-produced superoxide mediates angiotensin II-induced inhibition of neuronal potassium current. Am JPhysiol Cell Physiol. 2010; 298(11): 857-865. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00313.2009

20. Zhang Z, Dai W, Zhu W, Rodriguez M, Lund H, Xia Y, et al. Plasma tissue-type plasminogen activator is associated with lipoprotein(a) and clinical outcomes in hospitalized patients with COVID-19. Res Pract Thromb Haemost. 2023; 7(6): 102164. https://doi.org/10.1016/j.rpth.2023.102164

21. Ling L, Yang J, Mars WM, Brian-Reeves W, Kebin H. Myeloidderived tissue-type plasminogen activator promotes macrophage motility through FAK, Rac1, and NF-κB pathways. Am JPathol. 2014; 184(10): 2757-2767. https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2014.06.013

22. Dupuis J, Cernacek P, Tardif JC, Stewart DJ, Gosselin G, Dyrda I, et al. Reduced pulmonary clearance of endothelin-1 in pulmonary hypertension. Am Heart J. 1998; 135(4): 614-620. https://doi.org/10.1016/s0002-8703(98)70276-5

23. Nabeh OA, Matter LM, Khattab MA, Esraa Menshawey. The possible implication of endothelin in the pathology of COVID19-induced pulmonary hypertension. Pulm Pharmacol Ther. 2021; 71(2):102082. https://doi.org/10.1016/j.pupt.2021.102082

24. Neu U, Mainou BA. Virus interactions with bacteria: Partners in the infectious dance. PLoS Pathog. 2020; 16(2): e1008234. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1008234