Генотипическая и фенотипическая характеристика устойчивости к противотуберкулёзным препаратам штаммов Mycobacterium tuberculosis, выделенных от детей
https://doi.org/10.29413/ABS.2022-7.6.8
Аннотация
Обоснование. По данным Всемирной организации здравоохранения, Российская Федерация остаётся в списке 30 стран с наиболее высоким бременем туберкулёза, включая его формы с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). Важнейшей частью этой проблемы является первичный туберкулёз с множественной и широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ), распространяющийся среди детского населения.
Цель исследования: сравнительный анализ фенотипического и генотипического профиля лекарственной устойчивости к противотуберкулёзным препаратам (ПТП) по данным полногеномного секвенирования штаммов M. tuberculosis, полученных от детей.
Материалы и методы. Было осуществлено полногеномное секвенирование (WGS) 61 изолята M. tuberculosis с поиском мутаций в генах лекарственной устойчивости, выделенного от больных туберкулёзом детей в 2006–2020 гг. из разных регионов РФ, и дальнейшим сопоставлением профиля генетической и фенотипической чувствительности.
Результаты. Доминирующее число штаммов принадлежало генотипу Beijing – 82 % (50/61), в частности субтипу Central Asian Russian, B0/W148 и Asian Ancestral. Остальные штаммы были отнесены в группу non-Beijing (Ural, S, LAM) и составили 18 % (11/61) выборки. Из 61 изолята только 14,7 % (9/61) были чувствительными к ПТП, 49,2 % (30/61) – обладали МЛУ и 14,7 % (9/61) – пре-ШЛУ. При сравнении профиля устойчивости (МЛУ/пре-ШЛУ) с соответствующим генотипом было установлено, что изоляты, принадлежащие генотипу Beijing, значимо чаще несли МЛУ/пре-ШЛУ мутации. Расхождения между гено- и фенотипическими профилями лекарственной устойчивости были выявлены в 11,5 % (7/61) случаев.
Заключение. Результаты анализа полученных данных свидетельствуют о доминировании эпидемически значимых субтипов Beijing (B0/W148 и Central Asian Russian) в случаях МЛУ и пре-ШЛУ-ТБ. Сделан вывод, что молекулярные механизмы адаптации M. tuberculosis к лечению ПТП не являются уникальными для детской популяции, а отражают общие процессы распространения ЛУ среди штаммов M. tuberculosis в целом по России.
Ключевые слова
Об авторах
П. А. ХромоваРоссия
Хромова Полина Андреевна – младший научный сотрудник лаборатории эпидемиологически и социально значимых инфекций
664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16, Россия
С. Н. Жданова
Россия
Жданова Светлана Николаевна – доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории эпидемиологически и социально значимых инфекций
664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16, Россия
Н. С. Соловьёва
Россия
Соловьёва Наталья Сергеевна – кандидат медицинских наук, заведующая бактериологической лабораторией
191036, г. Санкт-Петербург, Лиговский пр., 2-4, Россия
В. В. Синьков
Россия
Синьков Вячеслав Владимирович – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории эпидемиологически и социально значимых инфекций
664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16, Россия
А. Э. Машарский
Россия
Машарский Алексей Эльвинович – кандидат биологических наук, ведущий специалист
199034, г. Санкт-Петербург, Университетская наб., 7/9, Россия
А. А. Вязовая
Россия
Вязовая Анна Александровна – кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной эпидемиологии и эволюционной генетики
197101, г. Санкт-Петербург, ул. Мира, 14, Россия
И. В. Мокроусов
Россия
Мокроусов Игорь Владиславович – доктор биологических наук, заведующий лабораторией молекулярной эпидемиологии и эволюционной генетики
197101, г. Санкт-Петербург, ул. Мира, 14, Россия
Л. В. Рычкова
Россия
Рычкова Любовь Владимировна – доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, директор
664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16, Россия
Л. И. Колесникова
Россия
Колесникова Любовь Ильинична – доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, научный руководитель
664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16, Россия
В. Ю. Журавлев
Россия
Журавлев Вячеслав Юрьевич – кандидат медицинских наук, руководитель отдела лабораторных исследований
191036, г. Санкт-Петербург, Лиговский пр., 2-4, Россия
О. Б. Огарков
Россия
Огарков Олег Борисович – доктор медицинских наук, заведующий отделом эпидемиологии и микробиологии
664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16, Россия
Список литературы
1. WHO. Meeting report of the WHO expert consultation on the definition of extensively drug-resistant tuberculosis, 27–29 October 2020. URL: https://apps.who.int/iris/handle/10665/338776 [date of access: 20.06.2022].
2. Zhang Y, Yew WW. Mechanisms of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis: Update 2015. Int J Tuberc Lung Dis. 2015; 19(11): 1276-1289. doi: 10.5588/ijtld.15.0389
3. Kendall EA, Fofana MO, Dowdy DW. Burden of transmitted multidrug resistance in epidemics of tuberculosis: A transmission modelling analysis. Lancet Respir Med. 2015; 3(12): 963-972. doi: 10.1016/S2213-2600(15)00458-0
4. Zhdanova S, Heysell SK, Ogarkov O, Boyarinova G, Alexeeva G, Pholwat S, et al. Primary multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis in 2 regions, Eastern Siberia, Russian Federation. Emerg Infect Dis. 2013; 19(10): 1649-1652. doi: 10.3201/eid1910.121108
5. Sinkov V, Ogarkov O, Mokrousov I, Bukin Y, Zhdanova S, Heysell SK. New epidemic cluster of pre-extensively drug resistant isolates of Mycobacterium tuberculosis Ural family emerging in Eastern Europe. BMC Genomics. 2018; 19(1): 1-9. doi: 10.1186/s12864-018-5162-3
6. Синьков В.В., Савилов Е.Д., Огарков О.Б. Реконструкция эпидемической истории «Пекинского» генотипа Mycobacterium tuberculosis в России и странах бывшего СССР по результатам сполиготипирования. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2011; 26(3): 25-29. doi: 10.3103/S0891416811030050
7. Mokrousov I, Narvskaya O, Vyazovaya A, Millet J, Otten T, Vishnevsky B, et al. Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype in Russia: In search of informative variable-number tandemrepeat loci. J Clin Microbiol. 2008; 46(11): 3576-3584. doi: 10.1128/jcm.00414-08
8. Mokrousov I, Vyazovaya A, Iwamoto T, Skiba Y, Pole I, Zhdanova S, et al. Latin-American-Mediterranean lineage of Mycobacterium tuberculosis: Human traces across pathogen’s phylogeography. Mol Phylogenet Evol. 2016; 99: 133-143. doi: 10.1016/j.ympev.2016.03.020
9. WHO. Catalogue of mutations in Mycobacterium tuberculosis complex and their association with drug resistance: supplementary document. URL: https://apps.who.int/iris/handle/10665/341906 [date of access: 20.06.2022].
10. PRJNA786957. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/bioproject/?term=PRJNA786957 [date of access: 23.06.2022].
11. Li H, Durbin R. Fast and accurate short read alignment with Burrows – Wheeler transform. Bioinformatics. 2009; 25(14): 1754-1760. doi: 10.1093/bioinformatics/btp324
12. Danecek P, Bonfield JK, Liddle J, Marshall J, Ohan V, Pollard MO, et al. Twelve years of SAMtools and BCFtools. Gigascience. 2021; 16; 10(2): giab008. doi: 10.1093/gigascience/giab008
13. Sinkov V. Vsink/bsatool: First beta pre-release (Version 0.1). Zenodo. 2019. doi: 10.5281/zenodo.3352204
14. Bouckaert R, Heled J, Kühnert D, Vaughan T, Wu CH, Xie D, et al. BEAST 2: A software platform for Bayesian evolutionary analysis. PLoS Comput Biol. 2014; 10(4): e1003537. doi: 10.1371/journal.pcbi.1003537
15. Rambaut A, Drummond AJ, Xie D, Baele G, Suchard MA. Posterior summarization in Bayesian phylogenetics using tracer 1.7. Syst Biol. 2018; 67(5): 901-904. doi: 10.1093/sysbio/syy032
16. Drummond AJ, Bouckaert RR. Bayesian evolutionary analysis with BEAST. Cambridge University Press; 2015.
17. Nguyen LT, Schmidt HA, von Haeseler A, Minh BQ. IQTREE: A fast and effective stochastic algorithm for estimating maximum-likelihood phylogenies. Mol Biol Evol. 2015; 32(1): 268-274. doi: 10.1093/molbev/msu300
18. Homolka S, Projahn M, Feuerriegel S, Ubben T, Diel R, Nübel U, et al. High resolution discrimination of clinical Mycobacterium tuberculosis complex strains based on single nucleotide polymorphisms. PLoS One. 2012; 7(7): e39855. doi: 10.1371/journal.pone.0039855
19. Shitikov E, Kolchenko S, Mokrousov I, Bespyatykh J, Ischenko D, Ilina E, et al. Evolutionary pathway analysis and unified classification of East Asian lineage of Mycobacterium tuberculosis. Sci Rep. 2017; 7(1): 9227. doi: 10.1038/s41598-017-10018-5
20. Napier G, Campino S, Merid Y, Abebe M, Woldeamanuel Y, Aseffa A, et al. Robust barcoding and identification of Mycobacterium tuberculosis lineages for epidemiological and clinical studies. Genome Med. 2020; 12(1): 114. doi: 10.1186/s13073-020-00817-3
21. Fenner L, Egger M, Bodmer T, Altpeter E, Zwahlen M, Jaton K, et al. Effect of mutation and genetic background on drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. 2012; 56(6): 3047-3053. doi: 10.1128/AAC.06460-11
22. Андреевская С.Н., Смирнова Т.Г., Андриевская И.Ю., Киселева Е.А., Ларионова Е.Е., Севастьянова Э.В. и др. Сравнительный анализ фенотипической и генотипической лекарственной чувствительности Mycobacterium tuberculosis, выделенных от детей и подростков из стационара. Вестник Центрального научно-исследовательского института туберкулёза. 2018; 3: 30-41. doi: 10.7868/S2587667818030056
23. Jou R, Lee WT, Kulagina EV, Weng JY, Isakova AI, Lin WH, et al. Redefining MDR-TB: Comparison of Mycobacterium tuberculosis clinical isolates from Russia and Taiwan. Infect Genet Evol. 2019; 72: 141-146. doi: 10.1016/j.meegid.2018.12.031
24. Gopal P, Sarathy JP, Yee M, Ragunathan P, Shin J, Bhushan S, et al. Pyrazinamide triggers degradation of its target aspartate decarboxylase. Nat Commun. 2020; 11(1): 1661. doi: 10.1038/s41467-020-15516-1
25. Эргешов А.Э., Андреевская С.Н., Ларионова Е.Е., Смирнова Т.Г., Черноусова Л.Н. Спектр мутаций в генах, ассоциированных с устойчивостью к рифампицину изониазиду и фторхинолонам, у клинических штаммов M. tuberculosis отражает трансмиссивность мутантных клонов. Молекулярная биология. 2017; 51(4): 595-602. doi: 10.1134/S0026893317030049
26. Gómez-González PJ, Perdigao J, Gomes P, Puyen ZM, Santos-Lazaro D, Napier G, et al. Genetic diversity of candidate loci linked to Mycobacterium tuberculosis resistance to bedaquiline, delamanid and pretomanid. Sci Rep. 2021; 11(1): 19431. doi: 10.1038/s41598-021-98862-4
27. Ushtanit A, Kulagina E, Mikhailova Y, Makarova M, Safonova S, Zimenkov D. Molecular determinants of ethionamide resistance in clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis. Antibiotics. 2022; 11(2): 133. doi: 10.3390/antibiotics11020133
28. Zaunbrecher MA, Sikes RD Jr, Metchock B, Shinnick TM, Posey JE. Overexpression of the chromosomally encoded aminoglycoside acetyltransferase eis confers kanamycin resistance in Mycobacterium tuberculosis. Proc Natl Acad Sci USA. 2009; 106(47): 20004-20009. doi: 10.1073/pnas.0907925106
Рецензия
Для цитирования:
Хромова П.А., Жданова С.Н., Соловьёва Н.С., Синьков В.В., Машарский А.Э., Вязовая А.А., Мокроусов И.В., Рычкова Л.В., Колесникова Л.И., Журавлев В.Ю., Огарков О.Б. Генотипическая и фенотипическая характеристика устойчивости к противотуберкулёзным препаратам штаммов Mycobacterium tuberculosis, выделенных от детей. Acta Biomedica Scientifica. 2022;7(6):82-91. https://doi.org/10.29413/ABS.2022-7.6.8
For citation:
Khromova P.A., Zhdanova S.N., Solovieva N.S., Sinkov V.V., Masharsky A.E., Vyazovaya A.A., Mokrousov I.V., Rychkova L.V., Kolesnikova L.I., Zhuravlev V.Yu., Ogarkov O.B. Genotypic and phenotypic characteristics of Mycobacterium tuberculosis drug resistance in TB children. Acta Biomedica Scientifica. 2022;7(6):82-91. (In Russ.) https://doi.org/10.29413/ABS.2022-7.6.8