Систематический поиск пептидных и белковых лигандов человеческого сывороточного альбумина, способных модулировать его взаимодействие с β-амилоидным пептидом

   Обоснование. Человеческий сывороточный альбумин (ЧСА) является природным буфером β-амилоидного пептида (Aβ), ключевого фактора развития болезни Альцгеймера (БА). Перспективным подходом к профилактике БА является снижение концентрации свободного Aβ путём направленной стимуляции взаимодействия ЧСА с Aβ. Данный подход может быть реализован за счёт воздействия лигандов ЧСА, что было ранее продемонстрировано для некоторых его низкомолекулярных лигандов.
   Целью исследования стал поиск пептидных и белковых лигандов человеческого сывороточного альбумина, способных модулировать его взаимодействие с Aβ.
   Материалы и методы. Для систематического поиска пептидов / белков, являющихся лигандами ЧСА, были проанализированы базы данных DrugBank, BioGRID и IntAct. В качестве критериев отбора кандидатов наряду с физико-химическими характеристиками (молекулярный вес, растворимость, прохождение через гематоэнцефалический барьер, молярная концентрация) использовали требования внеклеточной локализации белка и строгой ассоциации с БА, согласно базам данных DisGeNET и Open Targets Platform, а также онлайн-ресурсу Alzforum. Алгоритмы поиска и анализа данных реализованы с использованием высокоуровневого языка программирования Python.
   Результаты. Сформирована панель кандидатов из 11 пептидов и 34 белков. К наиболее перспективным кандидатам отнесены 4 пептида (лираглутид, эксенатид, семаглутид, инсулин детемир) и 4 белка (S100A8, трансферрин, ингибитор С1-эстеразы, цистатин С).
   Заключение. Отобранные пептидные и белковые кандидаты подлежат экспериментальной проверке в отношении их влияния на взаимодействие ЧСА-Aβ и могут стать основой для разработки первых в своём классе препаратов для профилактики развития БА.

1. Thalhauser C. J., Komarova N. L. Alzheimer’s disease: Rapid and slow progression. J R Soc Interface. 2012; 9 (66): 119-126. doi: 10.1098/rsif.2011.0134

2. Sanabria-Castro A., Alvarado-Echeverría I., Monge-Bonilla C. Molecular pathogenesis of Alzheimer’s disease: An update. Ann Neurosci. 2017; 24 (1): 46-54. doi: 10.1159/000464422

3. Cheignon C., Tomas M., Bonnefont-Rousselot D., Faller P., Hureau C., Collin F. Oxidative stress and the amyloid beta peptide in Alzheimer’s disease. Redox Biol. 2018; 14: 450-464. doi: 10.1016/j.redox.2017.10.014

4. Mucke L., Selkoe D. J. Neurotoxicity of amyloid β-protein: Synaptic and network dysfunction. Cold Spring Harbor Perspect Med. 2012; 2 (7): a006338. doi: 10.1101/cshperspect.a006338

5. Marr R. A., Hafez D. M. Amyloid-beta and Alzheimer’s disease: The role of neprilysin-2 in amyloid-beta clearance. Front Aging Neurosci. 2014; 6: 187. doi: 10.3389/fnagi.2014.00187

6. Zhang H., Liu D., Huang H., Zhao Y., Zhou H. Characteristics of insulin-degrading enzyme in Alzheimer’s disease: A meta-analysis. Curr Alzheimer Res. 2018; 15 (7): 610-617. doi: 10.2174/1567205015666180119105446

7. Sadigh-Eteghad S., Sabermarouf B., Majdi A., Talebi M., Farhoudi M., Mahmoudi J. Amyloid-beta: A crucial factor in Alzheimer’s disease. Med Princ Pract. 2015; 24 (1): 1-10. doi: 10.1159/000369101

8. Meraz-Ríos M. A., Toral-Rios D., Franco-Bocanegra D., Villeda-Hernández J., Campos-Peña V. Inflammatory process in Alzheimer’s Disease. Front Integr Neurosci. 2013; 7: 59. doi: 10.3389/fnint.2013.00059

9. Shankar G. M., Walsh D. M. Alzheimer’s disease: Synaptic dysfunction and A-beta. Mol Neurodegener. 2009; 4: 48. doi: 10.1186/1750-1326-4-48

10. Moreira P. I., Carvalho C., Zhu X., Smith M. A., Perry G. Mitochondrial dysfunction is a trigger of Alzheimer’s disease pathophysiology. Biochim Biophys Acta. 2010; 1802 (1): 2-10. doi: 10.1016/j.bbadis.2009.10.006

11. Algamal M., Milojevic J., Jafari N., Zhang W., Melacini G. Mapping the interactions between the Alzheimer’s Aβ-peptide and human serum albumin beyond domain resolution. Biophys J. 2013; 105 (7): 1700-1709. doi: 10.1016/j.bpj.2013.08.025

12. Menendez-Gonzalez M., Gasparovic C. Albumin exchange in Alzheimer’s disease: Might CSF be an alternative route to plasma? Front Neurol. 2019; 10: 1036. doi: 10.3389/fneur.2019.01036

13. Boada M., López O., Núñez L., Szczepiorkowski Z. M., Torres M., Grifols C., et al. Plasma exchange for Alzheimer’s disease Management by Albumin Replacement (AMBAR) trial: Study design and progress. Alzheimer Dement (N Y). 2019; 5: 61-69. doi: 10.1016/j.trci.2019.01.001

14. Prajapati K. D., Sharma S. S., Roy N. Current perspectives on potential role of albumin in neuroprotection. Rev Neurosci. 2011; 22 (3): 355-363. doi: 10.1515/rns.2011.028

15. Wisniewski H. M., Kozlowski P. B. Evidence for blood-brain barrier changes in senile dementia of the Alzheimer type (SDAT). Ann N Y Acad Sci. 1982; 396: 119-129. doi: 10.1111/j.1749-6632.1982.tb26848.x

16. Ahn S.-M., Byun K., Cho K., Kim J. Y., Yoo J. S., Kim D., et al. Human microglial cells synthesize albumin in brain. PLoS One. 2008; 3 (7): e2829. doi: 10.1371/journal.pone.0002829

17. Filipov J. J., Zlatkov B. K., Dimitrov E. P. Plasma exchange in clinical practice. In: Tutar Y, Tutar L (eds). Plasma medicine. Concepts and clinical applications. London: IntechOpen; 2018. doi: 10.5772/intechopen.76094

18. Litus E. A., Kazakov A. S., Sokolov A. S., Nemashkalova E. L., Galushko E. I., Dzhus U. F., et al. The binding of monomeric amyloid β peptide to serum albumin is affected by major plasma unsaturated fatty acids. Biochem Biophys Res Commun. 2019; 510 (2): 248-253. doi: 10.1016/j.bbrc.2019.01.081

19. Litus E. A., Kazakov A. S., Deryusheva E. I., Nemashkalova E. L., Shevelyova M. P., Nazipova A. A., et al. Serotonin promotes serum albumin interaction with the monomeric amyloid β peptide. Int J Mol Sci. 2021; 22 (11): 5896. doi: 10.3390/ijms22115896

20. Litus E. A., Kazakov A. S., Deryusheva E. I., Nemashkalova E. L., Shevelyova M. P., Machulin A. V., et al. Ibuprofen favors binding of amyloid-β peptide to its depot, serum albumin. Int J Mol Sci. 2022; 23 (11): 6168. doi: 10.3390/ijms23116168

21. Cunnane S. C., Schneider J. A., Tangney C., Tremblay-Mercier J., Fortier M., Bennett D. A., et al. Plasma and brain fatty acid profiles in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 2012; 29 (3): 691-697. doi: 10.3233/jad-2012-110629

22. Cirrito John R., Disabato Brianne M., Restivo Jessica L., Verges Deborah K., Goebel Whitney D., Sathyan A., et al. Serotonin signaling is associated with lower amyloid-β levels and plaques in transgenic mice and humans. Proc Nat Acad Sci. 2011; 108 (36): 14968-14973. doi: 10.1073/pnas.1107411108

23. Vlad S. C., Miller D. R., Kowall N. W., Felson D. T. Protective effects of NSAIDs on the development of Alzheimer disease. Neurology. 2008; 70 (19): 1672-1677. doi: 10.1212/01.wnl.0000311269.57716.63

24. Law V., Knox C., Djoumbou Y., Jewison T., Guo A. C., Liu Y., et al. DrugBank 4.0: Shedding new light on drug metabolism. Nucleic Acids Res. 2014; 42 (D1): D1091-D1097. doi: 10.1093/nar/gkt1068

25. Wishart D. S., Knox C., Guo A. C., Cheng D., Shrivastava S., Tzur D., et al. DrugBank: A knowledgebase for drugs, drug actions and drug targets. Nucleic Acids Res. 2008; 36 (Suppl 1): D901-D906. doi: 10.1093/nar/gkm958

26. Oughtred R., Rust J., Chang C., Breitkreutz B. J., Stark C., Willems A., et al. The BioGRID database: A comprehensive biomedical resource of curated protein, genetic, and chemical interactions. Protein Sci. 2021; 30 (1): 187-200. doi: 10.1002/pro.3978

27. Del Toro N., Shrivastava A., Ragueneau E., Meldal B., Combe C., Barrera E., et al. The IntAct database: Efficient access to fine-grained molecular interaction data. Nucleic Acids Res. 2022; 50 (D1): D648-D653. doi: 10.1093/nar/gkab1006

28. Kinoshita J., Clark T. Alzforum. Methods in Molecular Biology. Clifton, NJ; 2007: 365-381. doi: 10.1007/978-1-59745-520-6_19

29. Piñero J., Bravo À., Queralt-Rosinach N., Gutiérrez-Sacristán A, Deu-Pons J., Centeno E., et al. DisGeNET: A comprehensive platform integrating information on human disease-associated genes and variants. Nucleic Acids Res. 2017; 45 (D1): D833-D839. doi: 10.1093/nar/gkw943

30. Carvalho-Silva D., Pierleoni A., Pignatelli M., Ong C., Fumis L., Karamanis N., et al. Open Targets Platform: New developments and updates two years on. Nucleic Acids Res. 2019; 47 (D1): D1056-D1065. doi: 10.1093/nar/gky1133

31. Andreeva A., Kulesha E., Gough J., Murzin A. G. The SCOP database in 2020: Expanded classification of representative family and superfamily domains of known protein structures. Nucleic Acids Res. 2020; 48 (D1): D376-D382. doi: 10.1093/nar/gkz1064

32. Desta I. T., Porter K. A., Xia B., Kozakov D., Vajda S. Performance and its limits in rigid body protein-protein docking. Structure. 2020; 28 (9): 1071-1081.e3. doi: 10.1016/j.str.2020.06.006

33. Trott O., Olson A. J. AutoDock Vina: Improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. J Comput Chem. 2010; 31 (2): 455-461. doi: 10.1002/jcc.21334

34. Choi T. S., Lee H. J., Han J. Y., Lim M. H., Kim H. I. Molecular insights into human serum albumin as a receptor of amyloid-β in the extracellular region. J Am Chem Soc. 2017; 139 (43): 15437-15445. doi: 10.1021/jacs.7b08584

35. Edison P., Femminella G. D., Ritchie C. W., Holmes C., Walker Z., Ridha B. H., et al. Evaluation of liraglutide in the treatment of Alz-eimer’s disease. Alzheimers Dement (N Y). 2021; 17 (S9): e057848. doi: 10.1002/alz.057848

36. Claxton A., Baker L. D., Hanson A., Trittschuh E. H., Cholerton B., Morgan A., et al. Long-acting intranasal insulin detemir improves cognition for adults with mild cognitive impairment or early-stage Alzheimer’s disease dementia. J Alzheimers Dis. 2015; 44 (3): 897-906. doi: 10.3233/jad-141791

37. Zhou B., Zissimopoulos J., Nadeem H., Crane M. A., Goldman D., Romley J. A. Association between exenatide use and incidence of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement (N Y). 2021; 7 (1): e12139. doi: 10.1002/trc2.12139

38. Mullins R. J., Mustapic M., Chia C. W., Carlson O., Gulyani S., Tran J., et al. A pilot study of exenatide actions in Alzheimer’s disease. Curr Alzheimer Res. 2019; 16 (8): 741-752. doi: 10.2174/1567205016666190913155950

39. Farfara D., Feierman E., Richards A., Revenko A. S., MacLeod R. A., Norris E. H., et al. Knockdown of circulating C1 inhibitor induces neurovascular impairment, glial cell activation, neuroinflammation, and behavioral deficits. Glia. 2019; 67 (7): 1359-1373. doi: 10.1002/glia.23611

40. Yasojima K., McGeer E. G., McGeer P. L. Complement regulators C1 inhibitor and CD59 do not significantly inhibit complement activation in Alzheimer disease. Brain Res. 1999; 833 (2): 297-301. doi: 10.1016/s0006-8993(99)01514-0

41. Olanow C. W. A radical hypothesis for neurodegeneration. Trends Neurosci. 1993; 16 (11): 439-444. doi: 10.1016/0166-2236(93)90070-3

42. Chen M., Xia W. Proteomic profiling of plasma and brain tissue from Alzheimer’s disease patients reveals candidate net-work of plasma biomarkers. J Alzheimers Dis. 2020; 76 (1): 349-368. doi: 10.3233/JAD-200110

43. Kaur G., Levy E. Cystatin C in Alzheimer’s disease. Front Mol Neurosci. 2012; 5: 79. doi: 10.3389/fnmol.2012.00079

44. Shen L., Liao L., Chen C., Guo Y., Song D., Wang Y., et al. Proteomics analysis of blood serums from Alzheimer’s disease patients using iTRAQ labeling technology. J Alzheimers Dis. 2017; 56: 361-378. doi: 10.3233/JAD-160913

45. Cristóvão J. S., Gomes C. M. S100 proteins in Alzheimer’s disease. Front Neurosci. 2019; 13. doi: 10.3389/fnins.2019.00463