Особенности полиморфизма генов VEGF и eNOS у пациентов с сахарным диабетом при отсутствии и наличии начальной непролиферативной диабетической ретинопатии
А. В. Шевченко,
В. Ф. Прокофьев,
В. И. Коненков,
В. В. Климонтов,
Д. В. Черных,
А. Н. Трунов,
А. В. Еремина,
В. В. Черных Аннотация
Дисбаланс продукции эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и полиморфизм кодирующих их генов влияют на предрасположенность пациентов к развитию и прогрессированию диабетической ретинопатии (ДР).
Цель исследования: анализ полиморфизма регуляторных регионов генов VEGF (rs699947 и rs3025039), eNOS (rs 2070744) и их комбинаций у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа с наличием и отсутствием начальной непролиферативной ДР.
Материалы и методы. В исследование включены 200 пациентов с СД 2-го типа (155 женщин и 45 мужчин 43–70 лет): без признаков ДР – 111 человек, с ДР – 89 человек Исследовали полиморфизм регуляторных регионов генов VEGF (rs699947 и rs3025039) и eNOS (rs2070744) с использованием анализа полиморфизма длин рестрикционных фрагментов и real-time ПЦР методом TaqMan зондов. Статистическая обработка проводилась с помощью пакетов прикладных программ Statistica 10.0 и SPSS Statistics 23 и пакета оригиfRjktyrjнальных программ объёмной обработки биоинформации.
Результаты. Гетерозиготность в позиции VEGF-2578 статистически значимо снижалась у пациентов с ДР. Выявлены два комплексных генотипа, частота которых статистически значимо снижена у пациентов страдающих СД 2-го типа и развитием ДР: VEGF-2578CA:VEGF+936CC и NOS3-786CT:VEGF-2578CA:VEGF+936CC. Показана предрасположенность к раннему развитию ДР у носителей минорного генотипа гена eNOS в комплексе NOS3-786CC:VEGF+936CT и снижение частоты гомозиготного генотипа дикого типа eNOS у пациентов с СД 2-го типа с офтальмопатологией. Частота NOS3-786TT:VEGF2578AA генотипа статистически значимо ниже у пациентов с ретинопатией с высоким уровнем гликированного гемоглобина.
Заключение. Наряду с клиническими факторами риска развития ДР при СД 2-го типа значительный вес имеет генетический полиморфизм регуляторных регионов анализируемых нами генов. При анализе потенциальных генетических маркеров важно учитывать возможные совместные эпистатические/гипостатические эффекты. Комплексный анализ вариантов полиморфных локусов генов может помочь раннему прогнозу развития ДР.
Ключевые слова
Об авторах
А. В. Шевченко
Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии – филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики СО РАН»
Россия
Россия
доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории клинической иммуногенетики
630060, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 2, Россия
В. Ф. Прокофьев
Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии – филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики СО РАН»
Россия
Россия
кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории клинической иммуногенетики
630060, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 2, Россия
В. И. Коненков
Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии – филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики СО РАН»
Россия
Россия
доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, руководитель лаборатории клинической иммуногенетики
630060, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 2, Россия
В. В. Климонтов
Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии – филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики СО РАН»
Россия
Россия
доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией эндокринологии, заместитель руководителя филиала по научной работе
630060, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 2, Россия
Д. В. Черных
Новосибирский филиал ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» имени академика С.Н. Фёдорова» Минздрава России
Россия
Россия
кандидат медицинских наук, заведующий отделением, Новосибирский филиал
630096, г. Новосибирск, ул. Колхидская, 10, Россия
А. Н. Трунов
Новосибирский филиал ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» имени академика С.Н. Фёдорова» Минздрава России
Россия
Россия
доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе
630096, г. Новосибирск, ул. Колхидская, 10, Россия
А. В. Еремина
Новосибирский филиал ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» имени академика С.Н. Фёдорова» Минздрава России
Россия
Россия
кандидат медицинских наук, научный сотрудник научного отдела
630096, г. Новосибирск, ул. Колхидская, 10, Россия
В. В. Черных
Новосибирский филиал ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» имени академика С.Н. Фёдорова» Минздрава России
Россия
Россия
доктор медицинских наук, профессор, директор
630096, г. Новосибирск, ул. Колхидская, 10, Россия
Список литературы
1. Lee R, Wong TY, Sabanayagam C. Epidemiology of diabetic retinopathy, diabetic macular edema and related vision loss. Eye Vis (Lond). 2015; 2: 17. doi: 10.1186/s40662-015-0026-2
2. Duh EJ, Sun JK, Stitt AW. Diabetic retinopathy: Current understanding, mechanisms, and treatment strategies. JCI Insight. 2017; 2(14): e93751. doi: 10.1172/jci.insight.93751
3. Opatrilova R, Kubatka P, Caprnda M, Busselberg D, Krasnik V, Vesely P, et al. Nitric oxide in the pathophysiology of retinopathy: Evidences from preclinical and clinical researches. Review Article. Acta Ophthalmol. 2018; 96(3): 222-231. doi: 10.1111/aos.13384
4. Aiello LP, Wong J-S. Role of vascular endothelial growth factor in diabetic vascular complications. Kidney Int Suppl. 2000; 77: S113-S119. doi: 10.1046/j.1523-1755.2000.07718.x
5. Abdelghany AA, Toraih EA, Mohamed AA, Lashine RM, Mohammad MH, Nafie MS, et al. Association of VEGF gene family variants with central macular thickness and visual acuity after aflibercept short-term treatment in diabetic patients: A pilot study. Ophthalmic Res. 2021; 64(2): 261-272. doi: 10.1159/000511087
6. Ha JM, Jin SY, Lee HS, Shin HK, Lee DH, Song SH, et al. Regulation of retinal angiogenesis by endothelial nitric oxide synthase signaling pathway. Korean J Physiol Pharmacol. 2016; 20(5): 533-538. doi: 10.4196/kjpp.2016.20.5.533
7. Vielma AH, Retamal MA, Schmachtenberg O. Nitric oxide signaling in the retina: What have we learned in two decades? Brain Res. 2012; 1430: 1112-1125. doi: 10.1016/j.brainres.2011.10.045
8. Amer AK, Khalaf NA, Aboelmakarem SH, Elsobky MS, Abdelrasoul MR, Abdelazeem AA, et al. Vascular endothelial growth factor +405G/C polymorphism as a predictor of diabetic retinopathy. Bull Natl Res Cent. 2020; 44: 54. doi: 10.1186/s42269-020-00287-y
9. Doshi AA, Ziolo MT, Wang H, Burke E, Lesinski A, Binkley P. A promoter polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with reduced mRNA and protein expression in failing human myocardium. J Card Fail. 2010; 16(4): 314-319. doi: 10.1016/j.cardfail.2009.12.013
10. Guo L, Jiang F, Tang Y-T, Si M-Y, Jiao X-Y. The association of serum vascular endothelial growth factor and ferritin in diabetic microvascular disease. Diabetes Technol Ther. 2014; 16(4): 224-234. doi: 10.1089/dia.2013.0181
11. Гланц С. Медико-биологическая статистика; пер. с англ. М.: Практика; 1998.
12. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica. М.: Медиасфера; 2002.
13. Бююль А., Цёфель П. SPSS: Искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей; пер. с нем. СПб.: ДиаСофтЮП; 2005.
14. Шахмейстер А.Х. Комбинаторика. Статистика. Вероятность. М.: МЦНМО; 2010.
15. Hampton B, Schwartz S, Brantley MA Jr, Flynn HW Jr. Update on genetics and diabetic retinopathy. Clin Ophthalmol. 2015; 9: 2175-2193. doi: 10.2147/OPTH.S94508
16. Looker HC, Nelson RG, Chew E, Klein R, Klein BE, Knowler WC, et al. Genome-wide linkage analyses to identify Loci for diabetic retinopathy. Diabetes. 2007; 56(4): 1160-1166. doi: 10.2337/db06-1299
17. Xie XJ, Yang YM, Jiang JK, Lu YQ. Association between the vascular endothelial growth factor single nucleotide polymorphisms and diabetic retinopathy risk: A meta-analysis. J Diabetes. 2017; 9(8): 738-753. doi: 10.1111/1753-0407.12480
18. Hu L, Gong C, Chen X, Zhou H, Yan J, Hong W. Associations between vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and diff erent types of diabetic retinopathy susceptibility: A systematic review and meta-analysis. J Diabetes Res. 2021; 2021: 7059139. doi: 10.1155/2021/7059139
19. Yang Q, Zhang Y, Zhang X, Li X, Liu J. Association of VEGF gene polymorphisms with susceptibility to diabetic retinopathy: A systematic review and meta-analysis. Horm Metab Res. 2020; 52(5): 264-279. doi: 10.1055/a-1143-6024
20. Wu L, Fernandez-Loaiza P, Sauma J, Hernandez-Bogantes E, Masis M. Classification of diabetic retinopathy and diabetic macular edema. World J Diabetes. 2013; 4(6): 290-294. doi: 10.4239/wjd.v4.i6.290
21. Jampo LM. Classifications of diabetic macular edema. Eur J Ophthalmol. 2020; 30(1): 6-7. doi: 10.1177/1120672119889532
22. Choi SH, Ruggiero D, Sorice R, Song C, Nutile T, Smith AV, et al. Six novel loci associated with circulating VEGF levels identified by a meta-analysis of genome-wide association studies. PLoS Genet. 2016; 12(2): e1005874. doi: 10.1371/journal.pgen.1005874
23. Bazzaz JT, Amoli MM, Pravica V, Chandrasecaran R, Boulton AJ, Larijani B, et al. eNOS gene polymorphism association with retinopathy in type 1 diabetes. Ophthalmic Genet. 2010; 31(3): 103-107. doi: 10.3109/13816810.2010.482553
24. Zago AS, Kokubun E, Fenty-Stewart N, Park JY, Attipoe S, Hagberg J, et al. Effect of physical activity and t-786C polymorphism in blood pressure and blood flow in the elderly. Arq Bras Cardiol. 2010; 95(4): 510-516. doi: 10.1590/S0066-782X2010005000126
25. Silva RF, Trapé ÁA, Reia TA, Lacchini R, Oliveira-Paula GH, Pinheiro LC, et al. Association of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) gene polymorphisms and physical fitness levels with plasma nitrite concentrations and arterial blood pressure values in older adults. PLoS One. 2018; 13(10): e0206254. doi: 10.1371/journal.pone.0206254
26. Gui F, You Z, Fu S, Wu H, Zhang Y. Endothelial dysfunction in diabetic retinopathy. Front Endocrinol (Lausanne(. 2020; 11: 591. doi: 10.3389 / fendo.2020.00591
27. Chen CF, Liou SW, Wu HH, Lin CH, Huang LS, Woung LC, et al. Regulatory SNPs alter the gene expression of diabetic retinopathy associated secretary factors. Int J Med Sci. 2016; 13(9): 717-723. doi: 10.7150/ijms.16345
28. Joshi MS, Berger PJ, Kaye DM, Pearson JT, Bauer JA, Ritchie RH. Functional relevance of genetic variations of endothelial nitric oxide synthase and vascular endothelial growth factor in diabetic coronary microvessel dysfunction. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2013; 40(4): 253-261. doi: 10.1111/1440-1681.12070
Рецензия
Для цитирования:
Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Коненков В.И., Климонтов В.В., Черных Д.В., Трунов А.Н., Еремина А.В., Черных В.В. Особенности полиморфизма генов VEGF и eNOS у пациентов с сахарным диабетом при отсутствии и наличии начальной непролиферативной диабетической ретинопатии. Acta Biomedica Scientifica. 2021;6(6-1):144-152. https://doi.org/10.29413/ABS.2021-6.6-1.17
For citation:
Shevchenko A.V., Prokof`ev V.F., Konenkov V.I., Klimontov V.V., Chernykh D.V., Trunov A.N., Eremina A.V., Chernykh V.V. VEGF and eNOS genes polymorphism features in patients with diabetes mellitus with and without initial non-proliferative diabetic retinopathy. Acta Biomedica Scientifica. 2021;6(6-1):144-152. (In Russ.) https://doi.org/10.29413/ABS.2021-6.6-1.17
Просмотров: 346
Послать статью по эл. почте 