Анализ ассоциации полиморфизмов генов маркеров функции эндотелия и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза с развитием синдрома диабетической стопы

Цель. Изучить распространённость различных комбинаций полиморфных вариантов генов маркеров функции эндотелия и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза при развитии синдрома диабетической стопы.
Материалы и методы. У 198 больных неосложнённым сахарным диабетом и 199 больных с синдромом диабетической стопы методом полимеразной цепной реакции исследована частота полиморфных вариантов генов NOS 786C>T, END1 Lys198Asn, ITGB3 1565T>C (Leu33Pro), F5 1691G>A, F2 20210G>A, MMP9 8202A>G, MTHFR 1298A>C, VEGFA-634C>G. С помощью бинарного логистического регрессионного анализа оценивались связь различных сочетаний полиморфизмов исследуемых генов с развитием диабетической стопы.
Результаты. При синдроме диабетической стопы наиболее значимый вклад вносит комбинация полиморфных вариантов генов ITGB3 1565T>C (Leu33Pro) и MTHFR 1298A>C. При развитии указанного осложнения сахарного диабета 2,1 раза чаще встречается сочетание полиморфизма 1565 TС гена ITGB3 и полиморфизма 1298АА гена MTHFR. Ассоциация полиморфизма 1565TT гена ITGB3 и полиморфизма 1298AC гена MTHFR в 2 раза чаще встречается при сахарном диабете без развития осложнения.
Заключение. Сочетание полиморфизма 1565TС гена ITGB3 и полиморфизма 1298АА гена MTHFR сопряжено с риском развития диабетической стопы и повышает риск развития указанного осложнения в 2,4 раза. Наличие комбинации полиморфизмов 1565TT гена ITGB3 и полиморфизма 1298AC гена MTHFR чаще встречающейся при неосложнённом течении сахарного диабета, позволяет предположить её протективное действие в отношении развития синдрома диабетической стопы.

1. Skrepnek GH, Mills JL, Lavery LA, Armstrong DG. Health care service and outcomes among an estimated 6.7 million ambulatory care diabetic foot cases in the US. Diabetes Care. 2017; 40(7): 936-942. doi: 10.2337/dc16-2189

2. Veves A, Giurini JM, Guzman RJ. The diabetic foot. Medical and surgical management. Fourth Edition. Humana Press; 2018.

3. Галстян Г.Р., Викулова О.К., Исаков М.А., Железнякова А.В., Серков А.А., Егорова Д.Н., и др. Эпидемиология синдрома диабетической стопы и ампутаций нижних конечностей в Российской Федерации по данным Федерального регистра больных сахарным диабетом (2013–2016 гг.). Сахарный диабет. 2018; 21(3): 170-177. doi: 10.14341/DM9688

4. Volmer-Thole M, Lobmann R. Neuropathy and diabetic foot syndrome. Int J Mol Sci. 2016; 17(6): 917. doi: 10.3390/ijms17060917

5. Lavery LA, Oz OK, Bhavan K, Wukich DK. Diabetic foot syndrome in the twenty-first century. Clin Podiatr Med Surg. 2019; 36(3): 355-359. doi: 10.1016/j.cpm.2019.02.002

6. Lo ZJ, Surendra NK, Saxena A, Car J. Clinical and economic burden of diabetic foot ulcers: A 5‐year longitudinal multi‐ethnic cohort study from the tropics. Int Wound J. 2021; 18(3): 375-386. doi: 10.1111/iwj.13540

7. Sanz-Corbalán I, Lázaro-Martínez JL, García-Morales E, Molines-Barroso R, Álvaro-Afonso F, García-Álvarez Y. Advantages of early diagnosis of diabetic neuropathy in the prevention of diabetic foot ulcers. Diabetes Res Clin Pract. 2018; 146: 148-154. doi: 10.1016/j.diabres.2017.12.018

8. Carrizzo A, Izzo C, Oliveti M, Alfano A, Virtuoso N, Capunzo M, et al. The main determinants of diabetes mellitus vascular complications: Endothelial dysfunction and platelet hyperaggregation. Int J Mol Sci. 2018; 19(10): 2968. doi: 10.3390/ijms19102968

9. Chen JY, Ye ZX, Wang XF, Chang J, Yang MW, Zhong HH, et al. Nitric oxide bioavailability dysfunction involves in atherosclerosis. Biomed Pharmacother. 2018; 97: 423-428. doi: 10.1016/j.biopha.2017.10.122

10. Konukoglu D, Uzun H. Endothelial dysfunction and hypertension. Adv Exp Med Biol. 2017; 956: 511-540. doi: 10.1007/5584_2016_90

11. Киндалева О.Г., Пронько Т.П., Степуро Т.Л. Взаимосвязь полиморфизма генов эндотелиальной NO-синтазы (G894T, T786C) и гена эндотелина-1 (G5665T) с эффективностью терапии у пациентов с артериальной гипертензией после перенесённого ишемического инфаркта головного мозга. Журнал ГрГМУ. 2018; 16(6): 721-729. doi: 10.25298/2221-8785-2018-16-6-721-729

12. Muzurović E, Kraljević I, Solak M, Dragnić S, Mikhailidis DP. Homocysteine and diabetes: role in macrovascular and microvascular complications. J Diabetes Complications. 2021; 35(3): 107834. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2020.107834

13. Gatot D, Lindarto D, Mardia AI. Incidence of deep vein thrombosis in patients with diabetic foot ulcers. Bali Med. 2019; 8(2): 642-645. doi: 10.15562/bmj.v%vi%i.1048

14. Oo AM, Lwin OM, Kanneppady SS, Kanneppady SK. Oxidative stress marker and fibrinogen level as indicators of severity of diabetic foot ulcer. J Health Allied Sci NU. 2017; 7(04): 031-036. doi: 10.1055/s-0040-1708733

15. Fekih-Mrissa N, Mrad M, Ibrahim H, Akremi I, Sayeh A, Jaidane A, et al. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) (C677T and A1298C) polymorphisms and vascular complications in patients with type 2 diabetes. Can J Diabetes. 2017. 41(4): 366-371. doi: 10.1016/j.jcjd.2016.11.007

16. Baszczuk A, Kopczyński Z. Hyperhomocysteinemia in patients with cardiovascular disease. Postepy Hig Med Dosw. 2014; 68: 579-589. doi: 10.5604/17322693.1102340

17. Серебренников Р.В., Гришина И.Ф., Лягаева А.Г. Ремоделирование сосудистой стенки и эндотелиальная функция у пациентов с артериальной гипертензией и дефицитом массы тела. Уральский медицинский журнал. 2016; 11(144): 67-73.

18. Sellami N, Lamine LB, Turki A, Sarray S, Jailani M, AlAnsari AK, et al. Association of VEGFA variants with altered VEGF secretion and type 2 diabetes: A case-control study. Cytokine. 2018; 106: 29-34. doi: 10.1016/j.cyto.2018.03.003

19. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р., Григорян О.Р., Есаян Р.М., Калашников В.Ю., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой (7-й выпуск). Сахарный диабет. 2015; 18(1S): 1-112. doi: 10.14341/DM7078

20. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майорова А.Ю., Викулова О.К., Гагик Р.Г., Кураева Т.Л., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова (8-й выпуск). Сахарный диабет. 2017; 20(1S): 1-121. doi: 10.14341/DM20171S8

21. Ланг Т., Альтман Д. Основы описания статистического анализа в статьях, публикуемых в биомедицинских журналах. Руководство «Статистический анализ и методы в публикуемой литературе (Сампл)». Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2014; 1(15): 11-16.

22. Singh K, Agrawal NK, Gupta SK, Singh K. A functional single nucleotide polymorphism -1562C>T in the matrix metalloproteinase-9 promoter is associated with type 2 diabetes and diabetic foot ulcers. Int J Low Extrem Wounds. 2013; 12(3): 199-204. doi: 10.1177/1534734613493289

23. Pinheiro DS, Santos RS, Jardim PCV, Silva EG, Reis AA, Pedrino GR, et al. The combination of ACE I/D and ACE2 G8790A polymorphisms revels susceptibility to hypertension: A genetic association study in Brazilian patients. PloS one. 2019; 14(8): e0221248. doi: 10.1371/journal.pone.0221248

24. Rattanatham R, Settasatian N, Komanasin N, Kukongviriyapan U, Sawanyawisuth K, Intharaphet P, et al. Association of combined TCF7L2 and KCNQ1 gene polymorphisms with diabetic micro- and macrovascular complications in type 2 diabetes mellitus. Diabetes Metab J. 2021; 45(4): 578-593. doi: 10.4093/dmj.2020.0101