actabiomedicaActa Biomedica ScientificaActa Biomedica Scientifica2541-94202587-9596Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems10.29413/ABS.2021-6.4.2actabiomedica-2970Research ArticleГЕНЕТИКА, ПРОТЕОМИКА И МЕТАБОЛОМИКАGENETICS, PROTEOMICS AND METABOLOMICSАнализ ассоциации полиморфизмов генов маркеров функции эндотелия и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза с развитием синдрома диабетической стопыAnalysis of the association of polymorphisms of genes markers functions of endothelium and vascular-plate hemostasis with development of diabetic foot syndromehttps://orcid.org/0000-0002-8973-753XТроицкаяН. И.TroitskayaN. I.

 кандидат медицинских наук, ассистент кафедры госпитальной хирургии 

672000, г. Чита, ул. Горького, 39а, Россия 

 Cand. Sc. (Med.), Teaching Assistant at the Department of Advanced Level Surgery

 Gorkogo str. 39A, Chita 672000, Russian Federation 

troicachita@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3485-5176ШаповаловК. Г.ShapovalovK. G.

 доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии

672000, г. Чита, ул. Горького, 39а, Россия 

 Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Anesthesiology, Resuscitation and Intensive Care 

 Gorkogo str. 39A, Chita 672000, Russian Federation 

shkg@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5961-5400МудровВ. А.MudrovV. A.

 кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии лечебного и стоматологического факультетов

672000, г. Чита, ул. Горького, 39а, Россия 

 Cand. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology of the Faculty of Medicine and Dentistry 

 Gorkogo str. 39A, Chita 672000, Russian Federation 

mudrov_viktor@mail.ruФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава РоссииChita State Medical Academy 202112102021641826Copyright © Троицкая Н.И., Шаповалов К.Г., Мудров В.А., 20212021Троицкая Н.И., Шаповалов К.Г., Мудров В.А.Troitskaya N.I., Shapovalov K.G., Mudrov V.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.actabiomedica.ru/jour/article/view/2970

Цель. Изучить распространённость различных комбинаций полиморфных вариантов генов маркеров функции эндотелия и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза при развитии синдрома диабетической стопы.Материалы и методы. У 198 больных неосложнённым сахарным диабетом и 199 больных с синдромом диабетической стопы методом полимеразной цепной реакции исследована частота полиморфных вариантов генов NOS 786C>T, END1 Lys198Asn, ITGB3 1565T>C (Leu33Pro), F5 1691G>A, F2 20210G>A, MMP9 8202A>G, MTHFR 1298A>C, VEGFA-634C>G. С помощью бинарного логистического регрессионного анализа оценивались связь различных сочетаний полиморфизмов исследуемых генов с развитием диабетической стопы.Результаты. При синдроме диабетической стопы наиболее значимый вклад вносит комбинация полиморфных вариантов генов ITGB3 1565T>C (Leu33Pro) и MTHFR 1298A>C. При развитии указанного осложнения сахарного диабета 2,1 раза чаще встречается сочетание полиморфизма 1565 TС гена ITGB3 и полиморфизма 1298АА гена MTHFR. Ассоциация полиморфизма 1565TT гена ITGB3 и полиморфизма 1298AC гена MTHFR в 2 раза чаще встречается при сахарном диабете без развития осложнения.Заключение. Сочетание полиморфизма 1565TС гена ITGB3 и полиморфизма 1298АА гена MTHFR сопряжено с риском развития диабетической стопы и повышает риск развития указанного осложнения в 2,4 раза. Наличие комбинации полиморфизмов 1565TT гена ITGB3 и полиморфизма 1298AC гена MTHFR чаще встречающейся при неосложнённом течении сахарного диабета, позволяет предположить её протективное действие в отношении развития синдрома диабетической стопы.

The aim. To study the prevalence of various combinations of polymorphic variants of genes markers of endothelial function and vascular-platelet hemostasis in the development of diabetic foot syndrome.Materials and methods. In 198 patients with uncomplicated diabetes mellitus and 199 patients with diabetic foot syndrome, the frequency of polymorphic variants of the NOS 786C>T, END1 Lys198Asn, ITGB3 1565T>C (Leu33Pro), F5 1691G>A, F2 20210G>A, MMP9 8202A>G, MTHFR 1298A>C, VEGFA-634C>G genes was studied. Using binary logistic regression analysis, the relationship of various combinations of polymorphisms of the studied genes with the development of diabetic foot was assessed.Results. In diabetic foot syndrome, the most significant contribution is made by the combination of polymorphic variants of the ITGB3 1565T>C (Leu33Pro) and MTHFR 1298A>C genes. With the development of this complication of diabetes mellitus, a combination of the 1565 TC polymorphism of gene ITGB3 and the 1298AA polymorphism of gene MTHFR is 2.1 times more common. The association of the 1565TT polymorphism of gene ITGB3 and the 1298AC polymorphism of gene MTHFR is 2 times more common in diabetes mellitus without complications.Conclusion. The combination of the 1565TС polymorphism of gene ITGB3 and the 1298АА polymorphism of gene MTHFR is associated with the risk of developing a diabetic foot and increases the risk of developing this complication by 2.4 times. The presence of a combination of the 1565TT polymorphisms of gene ITGB3 and the 1298AC polymorphism of gene MTHFR is more common in uncomplicated diabetes mellitus, which suggests its protective effect against the development of diabetic foot syndrome.

диабетическая стопаполиморфизм геновфункция эндотелиясосудисто-тромбоцитарный гемостазdiabetic footgene polymorphismendothelial functionvascular-platelet hemostasisReferencesSkrepnek GH, Mills JL, Lavery LA, Armstrong DG. Health care service and outcomes among an estimated 6.7 million ambulatory care diabetic foot cases in the US. Diabetes Care. 2017; 40(7): 936-942. doi: 10.2337/dc16-2189Skrepnek GH, Mills JL, Lavery LA, Armstrong DG. Health care service and outcomes among an estimated 6.7 million ambulatory care diabetic foot cases in the US. Diabetes Care. 2017; 40(7): 936-942. doi: 10.2337/dc16-2189Veves A, Giurini JM, Guzman RJ. The diabetic foot. Medical and surgical management. Fourth Edition. Humana Press; 2018.Veves A, Giurini JM, Guzman RJ. The diabetic foot. Medical and surgical management. Fourth Edition. Humana Press; 2018.Галстян Г.Р., Викулова О.К., Исаков М.А., Железнякова А.В., Серков А.А., Егорова Д.Н., и др. Эпидемиология синдрома диабетической стопы и ампутаций нижних конечностей в Российской Федерации по данным Федерального регистра больных сахарным диабетом (2013–2016 гг.). Сахарный диабет. 2018; 21(3): 170-177. doi: 10.14341/DM9688Galstyan GR, Vikulova OK, Isakov MA, Zheleznyakova AV, Serkov AA, Egorova DN, et al. Epidemiology of the syndrome of diabetic foot and amputations of the lower extremities in the Russian Federation according to the Federal Register of Patients with Diabetes (2013-2016). Diabetes Mellitus. 2018; 21(3): 170-177. (In Russ.). doi: 10.14341/DM9688Volmer-Thole M, Lobmann R. Neuropathy and diabetic foot syndrome. Int J Mol Sci. 2016; 17(6): 917. doi: 10.3390/ijms17060917Volmer-Thole M, Lobmann R. Neuropathy and diabetic foot syndrome. Int J Mol Sci. 2016; 17(6): 917. doi: 10.3390/ijms17060917Lavery LA, Oz OK, Bhavan K, Wukich DK. Diabetic foot syndrome in the twenty-first century. Clin Podiatr Med Surg. 2019; 36(3): 355-359. doi: 10.1016/j.cpm.2019.02.002Lavery LA, Oz OK, Bhavan K, Wukich DK. Diabetic foot syndrome in the twenty-first century. Clin Podiatr Med Surg. 2019; 36(3): 355-359. doi: 10.1016/j.cpm.2019.02.002Lo ZJ, Surendra NK, Saxena A, Car J. Clinical and economic burden of diabetic foot ulcers: A 5‐year longitudinal multi‐ethnic cohort study from the tropics. Int Wound J. 2021; 18(3): 375-386. doi: 10.1111/iwj.13540Lo ZJ, Surendra NK, Saxena A, Car J. Clinical and economic burden of diabetic foot ulcers: A 5‐year longitudinal multi‐ethnic cohort study from the tropics. Int Wound J. 2021; 18(3): 375-386. doi: 10.1111/iwj.13540Sanz-Corbalán I, Lázaro-Martínez JL, García-Morales E, Molines-Barroso R, Álvaro-Afonso F, García-Álvarez Y. Advantages of early diagnosis of diabetic neuropathy in the prevention of diabetic foot ulcers. Diabetes Res Clin Pract. 2018; 146: 148-154. doi: 10.1016/j.diabres.2017.12.018Sanz-Corbalán I, Lázaro-Martínez JL, García-Morales E, Molines-Barroso R, Álvaro-Afonso F, García-Álvarez Y. Advantages of early diagnosis of diabetic neuropathy in the prevention of diabetic foot ulcers. Diabetes Res Clin Pract. 2018; 146: 148-154. doi: 10.1016/j.diabres.2017.12.018Carrizzo A, Izzo C, Oliveti M, Alfano A, Virtuoso N, Capunzo M, et al. The main determinants of diabetes mellitus vascular complications: Endothelial dysfunction and platelet hyperaggregation. Int J Mol Sci. 2018; 19(10): 2968. doi: 10.3390/ijms19102968Carrizzo A, Izzo C, Oliveti M, Alfano A, Virtuoso N, Capunzo M, et al. The main determinants of diabetes mellitus vascular complications: Endothelial dysfunction and platelet hyperaggregation. Int J Mol Sci. 2018; 19(10): 2968. doi: 10.3390/ijms19102968Chen JY, Ye ZX, Wang XF, Chang J, Yang MW, Zhong HH, et al. Nitric oxide bioavailability dysfunction involves in atherosclerosis. Biomed Pharmacother. 2018; 97: 423-428. doi: 10.1016/j.biopha.2017.10.122Chen JY, Ye ZX, Wang XF, Chang J, Yang MW, Zhong HH, et al. Nitric oxide bioavailability dysfunction involves in atherosclerosis. Biomed Pharmacother. 2018; 97: 423-428. doi: 10.1016/j.biopha.2017.10.122Konukoglu D, Uzun H. Endothelial dysfunction and hypertension. Adv Exp Med Biol. 2017; 956: 511-540. doi: 10.1007/5584_2016_90Konukoglu D, Uzun H. Endothelial dysfunction and hypertension. Adv Exp Med Biol. 2017; 956: 511-540. doi: 10.1007/5584_2016_90Киндалева О.Г., Пронько Т.П., Степуро Т.Л. Взаимосвязь полиморфизма генов эндотелиальной NO-синтазы (G894T, T786C) и гена эндотелина-1 (G5665T) с эффективностью терапии у пациентов с артериальной гипертензией после перенесённого ишемического инфаркта головного мозга. Журнал ГрГМУ. 2018; 16(6): 721-729. doi: 10.25298/2221-8785-2018-16-6-721-729Kindaleva OG, Pronko TP, Stepuro TL. The relationship of the polyomorphism of endothelial NO-synthase genes (G894T, T786C) and endothelin-1 gene (G5665T) with the effectiveness of therapy in patients with arterial hypertension after suffering ischemic cerebral infarction. Journal of the Grodno State Medical University. 2018; 16(6): 721-729. (In Russ.). doi: 10.25298/2221-8785-2018-16-6-721-729Muzurović E, Kraljević I, Solak M, Dragnić S, Mikhailidis DP. Homocysteine and diabetes: role in macrovascular and microvascular complications. J Diabetes Complications. 2021; 35(3): 107834. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2020.107834Muzurović E, Kraljević I, Solak M, Dragnić S, Mikhailidis DP. Homocysteine and diabetes: role in macrovascular and microvascular complications. J Diabetes Complications. 2021; 35(3): 107834. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2020.107834Gatot D, Lindarto D, Mardia AI. Incidence of deep vein thrombosis in patients with diabetic foot ulcers. Bali Med. 2019; 8(2): 642-645. doi: 10.15562/bmj.v%vi%i.1048Gatot D, Lindarto D, Mardia AI. Incidence of deep vein thrombosis in patients with diabetic foot ulcers. Bali Med. 2019; 8(2): 642-645. doi: 10.15562/bmj.v%vi%i.1048Oo AM, Lwin OM, Kanneppady SS, Kanneppady SK. Oxidative stress marker and fibrinogen level as indicators of severity of diabetic foot ulcer. J Health Allied Sci NU. 2017; 7(04): 031-036. doi: 10.1055/s-0040-1708733Oo AM, Lwin OM, Kanneppady SS, Kanneppady SK. Oxidative stress marker and fibrinogen level as indicators of severity of diabetic foot ulcer. J Health Allied Sci NU. 2017; 7(04): 031-036. doi: 10.1055/s-0040-1708733Fekih-Mrissa N, Mrad M, Ibrahim H, Akremi I, Sayeh A, Jaidane A, et al. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) (C677T and A1298C) polymorphisms and vascular complications in patients with type 2 diabetes. Can J Diabetes. 2017. 41(4): 366-371. doi: 10.1016/j.jcjd.2016.11.007Fekih-Mrissa N, Mrad M, Ibrahim H, Akremi I, Sayeh A, Jaidane A, et al. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) (C677T and A1298C) polymorphisms and vascular complications in patients with type 2 diabetes. Can J Diabetes. 2017. 41(4): 366-371. doi: 10.1016/j.jcjd.2016.11.007Baszczuk A, Kopczyński Z. Hyperhomocysteinemia in patients with cardiovascular disease. Postepy Hig Med Dosw. 2014; 68: 579-589. doi: 10.5604/17322693.1102340Baszczuk A, Kopczyński Z. Hyperhomocysteinemia in patients with cardiovascular disease. Postepy Hig Med Dosw. 2014; 68: 579-589. doi: 10.5604/17322693.1102340Серебренников Р.В., Гришина И.Ф., Лягаева А.Г. Ремоделирование сосудистой стенки и эндотелиальная функция у пациентов с артериальной гипертензией и дефицитом массы тела. Уральский медицинский журнал. 2016; 11(144): 67-73.Serebrennikov RV, Grishina IF, Lyagaeva AG. Vascular wall remodeling and endothelial function in patients with arterial hypertension and body mass deficiency. Ural Medical Journal. 2016; 11(144):67-73. (In Russ.)Sellami N, Lamine LB, Turki A, Sarray S, Jailani M, AlAnsari AK, et al. Association of VEGFA variants with altered VEGF secretion and type 2 diabetes: A case-control study. Cytokine. 2018; 106: 29-34. doi: 10.1016/j.cyto.2018.03.003Sellami N, Lamine LB, Turki A, Sarray S, Jailani M, AlAnsari AK, et al. Association of VEGFA variants with altered VEGF secretion and type 2 diabetes: A case-control study. Cytokine. 2018; 106: 29-34. doi: 10.1016/j.cyto.2018.03.003Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р., Григорян О.Р., Есаян Р.М., Калашников В.Ю., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой (7-й выпуск). Сахарный диабет. 2015; 18(1S): 1-112. doi: 10.14341/DM7078Dedov II, Shestakova MV, Galstyan GR, Grigoryan OR, Esayan RM, Kalashnikov VYu, et al. Algorithms for specialized medical care for patients with diabetes mellitus. (7th edition). Diabetes mellitus. 2015; 18(1S): 1-112. (In Russ.). doi: 10.14341/DM7078Дедов И.И., Шестакова М.В., Майорова А.Ю., Викулова О.К., Гагик Р.Г., Кураева Т.Л., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова (8-й выпуск). Сахарный диабет. 2017; 20(1S): 1-121. doi: 10.14341/DM20171S8Dedov II, Shestakova MV, Mayorova AYu, Vikulova OK, Gagik RG, Kuraeva TL, et al. Algorithms for specialized medical care for patients with diabetes. (8th edition). Diabetes mellitus. 2017; 20(1S): 1-121. (In Russ.). doi: 10.14341/DM20171S8Ланг Т., Альтман Д. Основы описания статистического анализа в статьях, публикуемых в биомедицинских журналах. Руководство «Статистический анализ и методы в публикуемой литературе (Сампл)». Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2014; 1(15): 11-16.Lang T, Altman D. Fundamentals of the description of statistical analysis in articles published in biomedical journals. Manual “Statistical analysis and methods in the published literature (Sample)”. Medical Technologies. Rating and selection.2014; 1(15): 11-16. (In Russ.)Singh K, Agrawal NK, Gupta SK, Singh K. A functional single nucleotide polymorphism -1562C>T in the matrix metalloproteinase-9 promoter is associated with type 2 diabetes and diabetic foot ulcers. Int J Low Extrem Wounds. 2013; 12(3): 199-204. doi: 10.1177/1534734613493289Singh K, Agrawal NK, Gupta SK, Singh K. A functional single nucleotide polymorphism -1562C>T in the matrix metalloproteinase-9 promoter is associated with type 2 diabetes and diabetic foot ulcers. Int J Low Extrem Wounds. 2013; 12(3): 199-204. doi: 10.1177/1534734613493289Pinheiro DS, Santos RS, Jardim PCV, Silva EG, Reis AA, Pedrino GR, et al. The combination of ACE I/D and ACE2 G8790A polymorphisms revels susceptibility to hypertension: A genetic association study in Brazilian patients. PloS one. 2019; 14(8): e0221248. doi: 10.1371/journal.pone.0221248Pinheiro DS, Santos RS, Jardim PCV, Silva EG, Reis AA, Pedrino GR, et al. The combination of ACE I/D and ACE2 G8790A polymorphisms revels susceptibility to hypertension: A genetic association study in Brazilian patients. PloS one. 2019; 14(8): e0221248. doi: 10.1371/journal.pone.0221248Rattanatham R, Settasatian N, Komanasin N, Kukongviriyapan U, Sawanyawisuth K, Intharaphet P, et al. Association of combined TCF7L2 and KCNQ1 gene polymorphisms with diabetic micro- and macrovascular complications in type 2 diabetes mellitus. Diabetes Metab J. 2021; 45(4): 578-593. doi: 10.4093/dmj.2020.0101Rattanatham R, Settasatian N, Komanasin N, Kukongviriyapan U, Sawanyawisuth K, Intharaphet P, et al. Association of combined TCF7L2 and KCNQ1 gene polymorphisms with diabetic micro- and macrovascular complications in type 2 diabetes mellitus. Diabetes Metab J. 2021; 45(4): 578-593. doi: 10.4093/dmj.2020.0101

The authors declare that there are no conflicts of interest present.