РАСПРОСТРАНЁННОСТЬ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ ЦИТОХРОМОВ Р450 – МЕТАБОЛИЗАТОРОВ ВАРФАРИНА – В ВОСТОЧНОЙ СИБИРИ

Обоснование. Гены ферментов цитохрома Р450 участвуют в метаболизме непрямых антикоагулянтов, определяя индивидуальную чувствительность к варфарину. Распространённость полиморфизмов указанных генов вариативна в разных расах и этнических группах.

Цель исследования: выявление распространённости носителей генотипов и аллелей полиморфизмов генов биотрансформации варфарина – ферментов цитохрома Р450 (CYP2C9 (rs1799853, rs1057910), гена CYP4F2 (rs2108622)) среди европеоидов Восточной Сибири.

Методы. Участники исследования – 147 пациентов (европеоидов), принимающих варфарин для профилактики тромбоэмболических осложнений: при фибрилляции предсердий – 77 (52,38 %) человек; после имплантации искусственного механического клапана – 15 (10,20 %); при ишемической болезни сердца – 10 (6,80%); после ТЭЛА – 5 (3,40 %) и др. Средний возраст обследованных – 64,74 ± 14,29 лет; 67 (45,58 %) мужчин, 80 (54,42 %) женщин. Генотипирование каждого образца проводили методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (РТ-ПЦР) с использованием наборов реагентов «ФармакоГенетикаВарфарин» (ДНКтехнология, Россия). Амплификацию проводили на приборе «ДТ-прайм» (ДНК-технология, Россия).

Результаты. Среди европеоидов Восточной Сибири распространённость носителей двух функциональных аллелей (*1/*1) (экстенсивные/нормальные метаболизаторы) составляет 69,4 %, промежуточных метаболизаторов (*1/*2; *1/*3) – 29,8 %, медленных метаболизаторов (*3/*3) – 0,68 %. Отсутствуют гомозиготные носители двух нефункциональных аллелей *2 и *3 (*2/*2, *2/*3). Для гена CYP4F2 носительство одной кумаринорезистентной аллели выявлено у 57 (38,7 %) респондентов, двух кумаринорезистентных аллелей – у 10 (6,8 %) респондентов.

Заключение. Распространённость рисковых аллелей генов ферментов системы цитохромов Р450, принимающих участие в биотрансформации варфарина, сопоставима с аналогичными показателями в других европеоидных популяциях мира.

1. Баирова Т.А., Долгих В.В., Колесникова Л.И., Первушина О.А Нутрициогенетика и факторы риска сердечно-сосудистой патологии: ассоциативные исследования в популяциях Восточной Сибири // Acta biomedica scientifica. – 2013. – № 4 (92). – С. 87–92.

2. Батурин В.А., Царукян А.А., Колодийчук Е.В. Исследование полиморфизма гена CYP2C9 в этнических группах населения Ставропольского края // Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2014. – Т. 9, № 1. – С. 45–48.

3. Белялов Ф.И. Клинические рекомендации по кардиологии и коморбидным заболеваниям; 9-е изд., перераб. и доп. – М.: ГЭОТАР-Медиа. – 350 с.

4. Зотова И.В., Никитин А.Г., Фаттахова Э.Н., Бровкин А.Н., Ходырев Д.С., Лаврикова Е.Ю., Исаева М.Ю., Косухина А.С., Носиков В.В., Затейщиков Д.А. Влияние полиморфизма генов CYP2C9 И VKORC1 на безопасность терапии Варфарином // Клиническая практика. – 2013. – № 4. – С. 3–10.

5. Мусин А.Г., Хазиева А.В., Нигматуллина А.Э., Константинова Е.Е., Гарипов М.Р. Полиморфизм генов системы детоксикации ксенобиотиков, его роль в биотрансформации лекарственных препаратов // Медицинский вестник Башкортостана. – 2014. – Т. 9, № 2. – С. 211–216.

6. Орлов А.А. Глубинные исторические корни проблемы национализма и сепаратизма в современной Испании // Вестник МГИМО Университета. – 2013. – № 4 (31). – С. 177–186.

7. Сычёв Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика. – М.: ГЭОТАР Медиа, 2007. – 248 с.

8. Ackermann E, Cascorbi I, Sachse C, Brockmöller J, Mrozikiewicz PM, Roots I. (1997). Frequencies and the allelic linkage of CYP2C9 mutations in a German population, and the detection of a C/T mutation in intron 2 [abstract]. Eur J Clin Pharmacol, (52), A71.

9. Aithal GP, Day CP, Kesteven PJ, Daly AK. (1999). Association of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and risk of bleeding complications. Lancet, 353 (9154), 717-719. DOI: 10.1016/S0140-6736(98)04474-2

10. ALFRED (the Allele Frequency Database): rs1799853. Available at: https://alfred.med.yale.edu/ alfred/recordinfod.asp?UNID=SI000386R.

11. ALFRED (the Allele Frequency Database): rs1057910. Available at: https://alfred.med.yale.edu/ alfred/recordinfo.asp?condition=sites.site_uid=%- 27SI000387S.

12. Anderson JL, Horne BD, Stevens SM, Woller SC, Samuelson KM, Mansfield JW, Robinson M, Barton S, Brunisholz K, Mower CP, Huntinghouse JA, Rollo JS, Siler D, Bair TL, Knight S, Muhlestein JB, Carlquist JF. (2012). A randomized and clinical effectiveness trial comparing two pharmacogenetic algorithms and standard care for individualizing warfarin dosing (CoumaGen-II). Circulation, 125 (16), 1997-2005. DOI: 10.1161/circulationaha.111.070920

13. Aynacioglu AS, Brockmöller J, Bauer S, Sachse C, Güzelbey P, Ongen Z, Nacak M, Roots I. (1999). Frequency of cytochrome P450 CYP2C9 variants in a Turkish population and functional relevance for phenytoin. Br J Clin Pharmacol, 48 (3), 409-415.

14. Bairova TA, Kolesnikov SI, Kolesnikova LI, Pervushina OA, Darenskaya MA, Grebenkina LA. (2015). Lipid peroxidation and mitochondrial superoxide dismutase-2 gene in adolescents with essential hypertension. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 158 (2), 181-184. DOI: 10.1007/s10517-014-2717-4

15. Brockmöller J, Rost KL, Gross D, Schenkel A, Roots I. (1995). Phenotyping of CYP2C19 with enantiospecific HPLC-quantification of (R)- and (S)-mephenytoin and comparison with the intron 4/exon 5 G→A-splice site mutation. Pharmacogenetics, 5 (2), 80-88.

16. Caudle KE, Rettie AE, Whirl-Carrillo M, Smith LH, Mintzer S, Lee MTM, Klein TE, Callaghan JT. (2014). Clinical pharmacogenetics implementation consortium guidelines for CYP2C9 and HLA-B genotypes and phenytoin dosing. Clin Pharmacol Ther, 96 (5), 542-548. DOI: 10.1038/ clpt.2014.159

17. Copland M, Walker ID, Tait RC. (2001). Oral anticoagulation and hemorrhagic complications in an elderly population with atrial fibrillation. Arch Intern Med, 161 (17), 2125-2128.

18. Dahal K, Sharma SP, Fung E, Lee J, Moore JH, Unterborn JN, Williams SM. (2015). Meta-analysis of randomized controlled trials of genotype-guided vs standard dosing of warfarin. Chest, 148 (3), 701-710. DOI: 10.1378/ chest.14-2947

19. Danese E, Montagnana M, Johnson JA, Rettie AE, Zambon CF, Lubitz SA, Suarez-Kurtz G, Cavallari LH, Zhao L, Huang M, Nakamura Y, Mushiroda T, Kringen MK, Borgiani P, Ciccacci C, Au NT, Langaee T, Siguret V, Loriot MA, Sagreiya H, Altman RB, Shahin MH, Scott SA, Khalifa SI, Chowbay B, Suriapranata IM, Teichert M, Stricker BH, Taljaard M, Botton MR, Zhang JE, Pirmohamed M, Zhang X, Carlquist JF, Horne BD, Lee MT, Pengo V, Guidi GC, Minuz P, Fava C. (2012). Impact of the CYP4F2 p.V433M polymorphism on coumarin dose requirement: systematic review and meta-analysis. Clin Pharmacol Ther, 92 (6), 746-756. DOI: 10.1038/clpt.2012.184

20. Dickmann LJ, Rettie AE, Kneller MB, Kim RB, Wood AJJ, Stein CM, Wilkinson GR, Schwarz UI. (2001). Identificаtion and functional characterization of a new CYP2C9 variant (CYP2C9*5) expressed among African Americans. Mol Pharmacol, 60 (2), 382-387.

21. Dorado P, Berecz R, Norberto MJ, Yasar U, Dahl ML, Llerena A. (2003). CYP2C9 genotypes and diclofenac metabolism in Spanish healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol, 59 (3), 221-225.

22. Ensembl (the genome browser): rs1799853. Available at: http://www.ensembl.org/Homo_sapiens/ Variation/Population?db=core;r=10:94941790-949427 90;v=rs1799853;vdb=variation;vf=1242072

23. Ensembl (the genome browser): rs1057910. Available at: http://www.ensembl.org/Homo_sapiens/ Variation/Population?db=core;r=10:94980796-949817 96;v=rs1057910;vdb=variation;vf=768358

24. Ensembl (the genome browser): rs2108622. Available at: http://www.ensembl.org/Homo_sapiens/ Variation/Population?db=core;r=19:15879121-158801 21;v=rs2108622;vdb=variation;vf=1523616

25. Fihn SD, McDonell M, Martin D, Henikoff J, Vermes D, Kent D, White RH. (1993). Risk factors for complications of chronic anticoagulation. A multicenter study. Warfarin Optimized Outpatient Follow-up Study Group. Ann Intern Med, 118 (7), 511-520.

26. Finkelman BS, Gage BF, Johnson JA, Brensinger CM, Kimmel SE. (2011). Genetic warfarin dosing: tables versus algorithms. J Am Coll Cardiol, 57 (5), 612-618. DOI: 10.1016/j.jacc.2010.08.643

27. Furuya H, Fernandez-Salguero P, Gregory W, Taber H, Steward A, Gonzalez FJ, Idle JR. (1995). Genetic polymorphism of CYP2C9 and its effects on warfarin maintenance dose requirement in patients undergoing anticoagulation therapy. Pharmacogenetics, 5 (6), 389-392.

28. Gaedigk A, Casley WL, Tyndale RF, Sellers EM, Jurima-Romet M, Leeder JS. (2001). Cytochrome P4502C9 (CYP2C9) allele frequencies in Canadian Native Indian and Inuit populations. Can. J Physiol Pharmacol, 79 (10), 841-847.

29. Gaikovitch EA, Cascorbi I, Mrozikiewicz PM, Brockmöller J, Frötschl R, Köpke K, Gerloff T, Chernov JN, Roots I. (2003). Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population. Eur J Clin Pharmacol, 59 (4), 303-312. DOI: 10.1007/s00228-003-0606-2

30. García-Martín E, Martínez C, Ladero JM, Gamito FJ, Agúndez JA. (2001). High frequency of mutations related to impaired CYP2C9 metabolism in a Caucasian population. Eur J Clin Pharmacol, 57 (1), 47-49.

31. Hummers-Pradier E, Hess S, Adham IM, Papke T, Pieske B, Kochen MM. (2003). Determination of bleeding risk using genetic markers in patients taking phenprocoumon. Eur J Clin Pharmacol, 59 (3), 213-219. DOI: 10.1007/ s00228-003-0580-8

32. IMS Health National Prescription Audit PLUS TM Data. (2005). Extracted September 2005.

33. Inoue K, Yamazaki H, Imiya K, Akasaka S, Guengerich FP, Shimada T. (1997). Relationship between CYP2C9 and 2C19 genotypes and tolbutamide methyl hydroxylation and S-mephenytoin 4-hydroxylation activities in livers of Japanese and Caucasian populations. Pharmacogenetics, 7 (2), 103-113.

34. Johnson JA, Gong L, Whirl-Carrillo M, Gage BF, Scott SA, Stein CM, Anderson JL, Kimmel SE, Lee MT, Pirmohamed M, Wadelius M, Klein TE, Altman RB. (2011). Clinical pharmacogenetics implementation consortium guidelines for CYP2C9 and VKORC1 genotypes and warfarin dosing. Clin Pharmacol Ther, 90 (4), 625-629. DOI: 10.1038/clpt.2011.185

35. Kaminsky LS, Zhang ZY. (1997). Human P450 metabolism of warfarin. Pharmacol Ther, 73 (1), 67-74.

36. Kim MJ, Huang SM, Meyer UA, Rahman A, Lesko LJ. (2009). A regulatory science perspective on warfarin therapy: a pharmacogenetic opportunity. J Clin Pharmacol, 49 (2), 138-146. DOI: 10.1177/0091270008328098

37. Kimmel SE, French B, Kasner SE, Johnson JA, Anderson JL, Gage BF, Rosenberg YD, Eby CS, Madigan RA, McBane RB, Abdel-Rahman SZ, Stevens SM, Yale S, Mohler ER 3rd, Fang MC, Shah V, Horenstein RB, Limdi NA, Muldowney JA 3rd, Gujral J, Delafontaine P, Desnick RJ, Ortel TL, Billett HH, Pendleton RC, Geller NL, Halperin JL, Goldhaber SZ, Caldwell MD, Califf RM, Ellenberg JH; COAG Investigators. (2013). A pharmacogenetic versus a clinical algorithm for warfarin dosing. N Engl J Med, 369 (24), 2283-2293. DOI: 10.1056/NEJMoa1310669

38. Liang R, Wang C, Zhao H, Huang J, Hu D, Sun Y. (2012). Influence of CYP4F2 genotype on warfarin dose requirement-a systematic review and meta-analysis. Thromb Res, 130 (1), 38-44. DOI: 10.1016/j.thromres.2011.11.043

39. Lindh JD, Holm L, Andersson ML, Rane A. (2009). Influence of CYP2C9 genotype on warfarin dose requirements--a systematic review and meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol, 65 (4), 365-375. DOI: 10.1007/s00228-008- 0584-5

40. London SJ, Daly AK, Leathart JB, Navidi WC, Idle JR. (1996). Lung cancer risk in relation to the CYP2C9*1/CYP2C9*2 genetic polymorphism among African-Americans and Caucasians in Los Angeles County, California. Pharmacogenetics, 6 (6), 527-533.

41. London SJ, Sullivan-Klose T, Daly AK, Idle JR (1997). Lung cancer risk in relation to the CYP2C9 genetic polymorphism among Caucasians in Los Angeles County. Pharmacogenetics, 7 (5), 401-404.

42. Makar-Aušperger K, Krželj K, Lovrić Benčić M, Radačić Aumiler M, Erdeljić Turk V, Božina N. (2018). Warfarin dosing according to the genotype-guided algorithm is most beneficial in patients with atrial fibrillation: a randomized parallel group trial. Ther Drug Monit, 40 (3), 362-368. DOI: 10.1097/ftd.0000000000000501

43. Margaglione M, Colaizzo D, D’Andrea G, Brancaccio V, Ciampa A, Grandone E, Di Minno G. (2000). Genetic modulation of oral anticoagulation with warfarin. Thromb Haemost, 84 (5), 775-778.

44. McDonald MG, Rieder MJ, Nakano M, Hsia CK, Rettie AE. (2009). CYP4F2 is a vitamin K1 oxidase: An explanation for altered warfarin dose in carriers of the V433M variant. Mol Pharmacol, 75 (6), 1337-1346. DOI: 10.1124/mol.109.054833

45. Nafziger AN, Kim JS, Gaedigk A, Leeder JS, Kearns GL, Bertino JS Jr. (2000). CYP2C9 mutant allele frequencies in a rural US Caucasian population [abstract]. Clin Pharmacol Ther, 67 (2), 120.

46. OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man): CYP4F2. Available at: http://www.omim.org/entry/604426.

47. Ozawa S, Shoket B, McDaniel LP, Tang YM, Ambrosone CB, Kostic S, Vincze I, Kadlubar FF. (1999). Analyses of bronchial bulky DNA adult levels and CYP2C9, GSTP1 and NQO1 genotypes in a Hungarian study populations with pulmonary diseases. Carcinogenesis, 20 (6), 991-995.

48. Pirmohamed M, Burnside G, Eriksson N, Jorgensen AL, Toh CH, Nicholson T, Kesteven P, Christersson C, Wahlström B, Stafberg C, Zhang JE, Leathart JB, Kohnke H, Maitland-van der Zee AH, Williamson PR, Daly AK, Avery P, Kamali F, Wadelius M; EU-PACT Group. (2013). A randomized trial of genotype-guided dosing of warfarin. N Engl J Med, 369 (24), 2294-2303. DOI: 10.1056/NEJMoa1311386

49. Pirmohamed M, James S, Meakin S, Green C, Scott AK, Walley TJ, Farrar K, Park BK, Breckenridge AM. (2004). Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18 820 patients. BMJ, 329 (7456), 15-19.

50. Rychkova L, Bairova T, Novikova E, Sargaeva D, Ievleva K, Kalyuzhnaya O, Ershova O. (2018) Prediction of bleeding complications during warfarin intake [abstract]. Eur J Prevent Cardiol, 25 (2), S100. DOI: 10.1177/2047487318786182

51. Sanderson S, Emery J, Higgins J. (2005). CYP2C9 gene variants, drug dose, and bleeding risk in warfarin-treated patients: a HuGEnet systematic review and meta-analysis. Genet Med, 7 (2), 97-104. DOI: 10.109701. gim.0000153664.65759.cf

52. Scordo MG, Aklillu E, Yasar U, Dahl ML, Spina E, Ingelman-Sundberg M. (2001). Genetic polymorphism of cytochrome P450 2C9 in a Caucasian and a black African population. Br J Clin Pharmacol, 52 (4), 447-450.

53. Stubbins MJ, Harries LW, Smith G, Tarbit MH, Wolf CR. (1996). Genetic analysis of the human cytochrome P450 CYP2C9 locus. Pharmacogenetics, 6 (5), 429-439.

54. Sullivan-Klose TH, Ghanayem BI, Bell DA, Zhang Z-Y, Kaminsky LS, Shenfield GM, Miners JO, Birkett DJ, Goldstein JA. (1996). The role of the CYP2C9-Leu359 allelic variant in the tolbutamide polymorphism. Pharmacogenetics, (6), 341-349.

55. Taube J, Halsall D, Baglin T. (2000). Influence of cytochrome P-450 CYP2C9 polymorphisms on warfarin sensitivity and risk of over-anticoagulation in patients on long-term treatment. Blood, 96 (5), 1816-1819.

56. Van der Weide J, Steijns LS, van Weelden MJ, de Haan K. (2001). The effect of genetic polymorphism of cytochrome P450 CYP2C9 on phenytoin dose requirement. Pharmacogenetics, 11 (4), 287-291.

57. Verhoef TI, Ragia G, de Boer A, Barallon R, Kolovou G, Kolovou V, Konstantinides S, Le Cessie S, Maltezos E, van der Meer FJ, Redekop WK, Remkes M, Rosendaal FR, van Schie RM, Tavridou A, Tziakas D, Wadelius M, Manolopoulos VG, Maitland-van der Zee AH; EU-PACT Group. (2013). A randomized trial of genotype-guided dosing of acenocoumarol and phenprocoumon. N Engl J Med, 369 (24), 2304-2312. DOI: 10.1056/NEJMoa1311388

58. Warfarin Dosing. Available at: http://www.warfarindosing.org/Source/Home.aspx.

59. Xie HG, Prasad H, Landau R, Kim RB, Cai WM, TreatIeiri I, Smiley RM, Wilkinson GR, Stein CM, Wood AJ. (2002). Frequency of the defective CYP2C9 variant alleles indifferent ethnic groups [abstract]. Clin Pharmacol Ther, 71 (2), 102.

60. Yasar U, Eliasson E, Dahl ML, Johansson I, Ingelman-Sundberg M, Sjöqvist F. (1999). Validation of methods for CYP2C9 genotyping: frequencies of mutant alleles in a Swedish population. Biochem Biophys Res Commun, 254 (3), 628-631. DOI: 10.1006/bbrc.1998.9992