Интегральная оценка эпидемиологической опасности генетических линий Mycobacterium tuberculosis в системе геномного эпидемиологического надзора

Введение. Распространение лекарственно-устойчивого туберкулёза требует внедрения новых аналитических подходов для оценки эпидемиологических рисков на основе данных полногеномного секвенирования (whole-genome sequencing; WGS).

Цель. Разработать интегральный индекс эпидемиологической опасности (ИИЭО); учитывающий территориальные особенности распространения; а также биологические и генетические характеристики возбудителя; влияющие на формирование лекарственной устойчивости штаммов Mycobacterium tuberculosis (МБТ).

Материалы и методы. В исследование включены 5538 геномов МБТ; охватывающих широкий спектр генотипов с территорий стран постсоветского пространства. Для каждого штамма рассчитывались мутационная нагрузка по генам устойчивости и частота распространения генотипа в популяции. Были применены методы логарифмической трансформации; нормализации и агрегирования показателей в единый интегральный индекс эпидемиологической опасности (ИИЭО). Прогностическая значимость индекса оценивалась с помощью ROC кривой.

Результаты. В настоящем исследовании представлен интегральный индекс эпидемиологической опасности (ИИЭО); одновременно учитывающий распространённость генотипов МБТ в человеческой популяции и уровень мутационной нагрузки в генах; ассоциированных с устойчивостью к противотуберкулёзным препаратам.

Применение ROC подтвердило высокую прогностическую значимость ИИЭО (AUC = 0;867); а также устойчивость метода при анализе неоднородных популяционных данных.

Заключение. Полученные результаты демонстрируют практическую применимость ИИЭО для ранней идентификации штаммов с высоким риском распространения в рамках геномного эпидемиологического надзора.

1. Global tuberculosis report. Geneva: World Health Organization; 2023.

2. Александрова Г.А. и др. Здравоохранение в России. Москва: Росстат; 2023.

3. Carter L, Yu MA, Sacks JA, Barnadas C, Pereyaslov D, Cognat S, Briand S, et al. Global genomic surveillance strategy for pathogens with pandemic and epidemic potential 2022–2032. Bull World Health Organ. 2022; 100(4): 239- 239A. doi: 10.2471/BLT.22.288220

4. Rambaut A, Holmes EC, O’Toole Á, Hill V, et al. A dynamic nomenclature proposal for SARS-CoV-2 lineages to assist genomic epidemiology. Nat Microbiol. 2020; 5(11): 1403-1407. doi: 10.1038/s41564-020-0770-5

5. Акимкин В.Г. и др. Стратегия геномного эпидемиологического надзора. Проблемы и перспективы. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2024; 101(2): 163-172. doi: 10.36233/0372-9311-435

6. Andrés M, et al. Molecular and genomic typing for tuberculosis surveillance: A survey study in 26 European countries. PLOS ONE. 2019; 14(3): e0210080. doi: 10.1371/journal.pone.0210080

7. Struelens MJ, Brisse S. From molecular to genomic epidemiology: Transforming surveillance and control of infectious diseases. Euro Surveill. 2013; 18(4): 20386. doi: 10.2807/ese.18.04.20386-en

8. Огарков О.Б., Савилов Е.Д., Жданова С.Н. Эпидемиологический надзор за туберкулезом: от молекулярных методов к геномным исследованиям. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2023; 22(6): 155-161. doi: 10.31631/2073-3046-2023-22-6-155-161

9. Котов И.А. и др. Геномный надзор за SARS-CoV-2 в Российской Федерации: возможности платформы VGARus. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2024; 101(4): 435-447. doi: 10.36233/0372-9311-469

10. Симонова Е.Г., Сергевнин В.И. Предэпидемическая диагностика в системе риск-ориентированного эпидемиологического надзора над инфекционными болезнями. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2018; 17(5): 31-37. doi: 10.31631/2073-3046-2018-17-5-31-37

11. Савилов Е.Д. и др. Риск ― базовая концепция эпидемиологии. Вестник Российской академии медицинских наук. 2019; 74(1): 54-60. doi: 10.15690/vramn1027

12. Shugaeva SN, Savilov ED. Risk in epidemiology: Terminology, main definitions and systematization of concepts. Epidemiol Vaccine Prev. 2017; 16(6): 73-78. doi: 10.31631/2073-3046-2017-16-6-73-78

13. Martin M. Cutadapt removes adapter sequences from high-throughput sequencing reads. EMBnet J. 2011; 17(1): 10-12. doi: 10.14806/ej.17.1.200

14. Li H, Durbin R. Fast and accurate long-read alignment with Burrows–Wheeler transform. Bioinformatics. 2010; 26(5): 589-595. doi: 10.1093/bioinformatics/btp698

15. Danecek P, Bonfield JK, Liddle J, Marshall J, et al. Twelve years of SAMtools and BCFtools. GigaScience. 2021; 10(2): giab008. doi: 10.1093/gigascience/giab008

16. Shitikov E, Bespiatykh D. A revised SNP-based barcoding scheme for typing Mycobacterium tuberculosis complex isolates. mSphere. 2023; 8(4): e00169-23. doi: 10.1128/msphere.00169-23

17. Walker TM, et al. The 2021 WHO catalogue of complex mutations associated with drug resistance: A genotypic analysis. Lancet Microbe. 2022; 3(4): e265-e273. doi: 10.1016/S2666-5247(21)00327-2

18. WHO. Consolidated guidelines on tuberculosis. Module 4, Treatment: Drug-resistant tuberculosis treatment, 2022 update. Geneva: World Health Organization; 2022. URL: https://www.who.int/publications/i/item/9789240063129 [date of access: August 1, 2025].

19. Hlanze H, Mutshembele A, Reva ON. Universal lineage-independent markers of multidrug resistance in Mycobacterium tuberculosis. Microorganisms. 2024; 12(7): 1340. doi: 10.3390/microorganisms12071340

20. Mokrousov I, Vyazovaya A, Narvskaya O. Mycobacterium tuberculosis Latin American-Mediterranean family and its sublineages in the light of robust evolutionary markers. J Bacteriol. 2014; 196(10): 1833-1841. doi: 10.1128/JB.01485-13

21. Sinkov V, et al. New epidemic cluster of pre-extensively drug-resistant isolates of Mycobacterium tuberculosis Ural family emerging in Eastern Europe. BMC Genomics. 2018; 19(1): 762. doi: 10.1186/s12864-018-5133-3