Современные представления о роли иммунного статуса и гемостаза в патогенезе сепсиса

Патогенез сепсиса как патологического процесса, в основе которого лежит реакция организма в  виде генерализованного (системного) воспаления на инфекцию различной природы, приводящая к остро возникающей полиорганной дисфункции, включает изменения иммунного ответа, дисбаланс провоспалительных и  противовоспалительных механизмов, нарушения гемостаза, расстройства гемодинамики, микроциркуляции, активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, нарушения доставки, потребления, утилизации кислорода. Превалирование провоспалительного компонента над противовоспалительным и повреждение первичных барьерных структур в зоне воспаления предопределяет прорыв воспалительных медиаторов в системный кровоток. Доминирование деструктивных эффектов цитокинов приводит к расстройству микроциркуляторной гемодинамики за пределами первичного очага, запуску синдрома диссеминированного сосудистого свёртывания и органной недостаточности. Для  сепсиса характерен гиперкоагуляционный-гипофибринолитический фенотип изменения гемостаза, иммунотромбоз в результате эндотелиальной дисфункции, активации тромбоцитов, аутокоид-индуцированной коагуляции, активации внешнего и внутреннего путей свёртывания, снижения активности антикоагуляционной и фибринолитической системы. На сегодняшний день активно исследуются маркеры воспаления, которые можно было  бы использовать в  качестве прогностических биомаркеров. В качестве биомаркеров изменения иммунного ответа при сепсисе могут рассматриваться фактор некроза опухоли  α, интерлейкин (IL)  1β, IL-2, интерферон γ, IL-10, HLA-DR (human leukocyte antigen – DR isotype), С3-, С4-, С5-, С1-ингибиторы комплемента, С3а, С5а, иммуноглобулины A, M и G, CD3⁺CD4⁺, CD3⁺CD8⁺, CD3⁺CD56⁺, CD3⁺CD19⁺. С целью выявления нарушений гемостаза при сепсисе перспективными биомаркерами могут быть: общее количество тромбоцитов, фактор фон  Виллебранда, фактор  VIII, протеин  С, тромбомодулин, Ингибитор пути тканевого фактора, тканевой активатор плазминогена, ингибитор активатора плазминогена  1, TAFI (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor). Дальнейшее изучение ииммуннологического и коагуляционного звеньев патогенеза сепсиса позволит определить ключевые диагностические и прогностические биомаркеры сепсиса. Проанализировано 125 литературных источников на площадках eLibrary, Medline, PubMed, РИНЦ, из которых 62 источника соответствуют нашим критериям использования в систематическом обзоре. 

1. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, et al. The Third International Consensus defnitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3). JAMA. 2016; 315(8): 801-810. doi: 10.1001/jama.2016.0287

2. Руднов В.А., Бельский Д.В., Дехнич А.В., исследовательская группа РИОРИТа. Распространенность инфекций в отделениях реанимации России. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2011; 13(4): 294-303.

3. Fleischmann-Struzek C, Mellhammar L, Rose N, Cassini A, Rudd KE, Schlattmann P, et al. Incidence and mortality of hospitaland ICU-treated sepsis: Results from an updated and expanded systematic review and meta-analysis. Intensive Care Med. 2020; 46(8): 1552-1562. doi: 10.1007/s00134-020-06151-x

4. Font MD, Thyagarajan B, Khanna AK. Sepsis and septic shock – Basics of diagnosis, pathophysiology and clinical decision making. Med Clin North Am. 2020; 104(4): 573-585. doi: 10.1016/j.mcna.2020.02.011

5. Blot S, Antonelli M, Arvaniti K, Blot K, Creagh-Brown B, de Lange D, et al. Epidemiology of intra-abdominal infection and sepsis in critically ill patients: “AbSeS”, a multinational observational cohort study and ESICM Trials Group Project. Intensive Care Med. 2019; 45(12): 1703-1717. doi: 10.1007/s00134-019-05819-3

6. Diekema DJ, Hsueh PR, Mendes RE, Pfaller MA, Rolston KV, Sader HS, et al. The microbiology of bloodstream infection: 20-year trends from the SENTRY antimicrobial surveillance program. Antimicrob Agents Chemother. 2019; 63(7): e00355-19. doi: 10.1128/AAC.00355-19

7. Holmes CL, Anderson MT, Mobley HLT, Bachman MA. Pathogenesis of gram-negative bacteremia. Clin Microbiol Rev. 2021; 34(2): e00234-20. doi: 10.1128/CMR.00234-20

8. Ramachandran G. Gram-positive and gram-negative bacterial toxins in sepsis: A brief review. Virulence. 2014; 5(1): 213-218. doi: 10.4161/viru.27024

9. Dickson K, Lehmann C. Inflammatory response to different toxins in experimental sepsis models. Int J Mol Sci. 2019; 20(18): 4341. doi: 10.3390/ijms20184341

10. Wiersinga WJ, van der Poll T. Immunopathophysiology of human sepsis. EBioMedicine. 2022; 86: 104363. doi: 10.1016/j.ebiom.2022.104363

11. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, Antonelli M, Coopersmith CM, French C, et al. Surviving sepsis campaign: International guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med. 2021; 47(11): 1181-1247. doi: 10.1007/s00134-021-06506-y

12. Sivayoham N, Blake LA, Tharimoopantavida SE, Chughtai S, Hussain AN, Rhodes A. Treatment variables associated with outcome in emergency department patients with suspected sepsis. Ann Intensive Care. 2020; 10(1): 136. doi: 10.1186/s13613-020-00747-8

13. Bicking K, Esguerra VG, Peck-Palmer OM, Magari RT, Julian MW, Kleven JM, et al. Monocyte distribution width: A novel indicator of sepsis-2 and sepsis-3 in high-risk emergency department patients. Crit Care Med. 2019; 47(8): 1018-1025. doi: 10.1097/CCM.0000000000003799

14. Vincent JL, Jones G, David S, Olariu E, Cadwell KK. Frequency and mortality of septic shock in Europe and North America: A systematic review and meta-analysis. Crit Care. 2019; 23(1): 196. doi: 10.1186/s13054-019-2478-6

15. Leligdowicz A, Matthay MA. Heterogeneity in sepsis: New biological evidence with clinical applications. Crit Care. 2019; 23(1): 80. doi: 10.1186/s13054-019-2372-2

16. Arora J, Mendelson AA, Fox-Robichaud A. Sepsis: Network pathophysiology and implications for early diagnosis. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2023; 324(5): R613-R624. doi: 10.1152/ajpregu.00003.2023

17. Kozlov AV, Grillari J. Pathogenesis of multiple organ failure: The impact of systemic damage to plasma membranes. Front Med (Lausanne). 2022; 9: 806462. doi: 10.3389/fmed.2022.806462

18. Sygitowicz G, Sitkiewicz D. Molecular mechanisms of organ damage in sepsis: An overview. Braz J Infect Dis. 2020; 24(6): 552-560. doi: 10.1016/j.bjid.2020.09.004

19. Cinelli MA, Do HT, Miley GP, Silverman RB. Inducible nitric oxide synthase: Regulation, structure, and inhibition. Med Res Rev. 2020; 40(1): 158-189. doi: 10.1002/med.21599

20. Brands X, Haak BW, Klarenbeek AM, Otto NA, Faber DR, Lutter R, et al. Concurrent immune suppression and hyperinflammation in patients with community-acquired pneumonia. Front Immunol. 2020; 11: 796. doi: 10.3389/fimmu.2020.00796

21. Vachharajani V, McCall CE. Epigenetic and metabolic programming of innate immunity in sepsis. Innate Immun. 2019; 25(5): 267-279. doi: 10.1177/1753425919842320

22. Nedeva C. Inflammation and cell death of the innate and adaptive immune system during sepsis. Biomolecules. 2021; 11(7): 1011. doi: 10.3390/biom11071011

23. Mithal LB, Arshad M, Swigart LR, Khanolkar A, Ahmed A, Coates BM. Mechanisms and modulation of sepsis-induced immune dysfunction in children. Pediatr Res. 2022; 91(2): 447-453. doi: 10.1038/s41390-021-01879-8

24. Kumar V. Toll-like receptors in sepsis-associated cytokine storm and their endogenous negative regulators as future immunomodulatory targets. Int Immunopharmacol. 2020; 89(Pt B): 107087. doi: 10.1016/j.intimp.2020.107087

25. Zhang H, Wang Y, Qu M, Li W, Wu D, Cata JP, et al. Neutrophil, neutrophil extracellular traps and endothelial cell dysfunction in sepsis. Clin Transl Med. 2023; 13(1): e1170. doi: 10.1002/ctm2.1170

26. Joshi I, Carney WP, Rock EP. Utility of monocyte HLADR and rationale for therapeutic GM-CSF in sepsis immunoparalysis. Front Immunol. 2023; 14: 1130214. doi: 10.3389/fimmu.2023.1130214

27. Ma L, Li Q, Cai S, Peng H, Huyan T, Yang H. The role of NK cells in fighting the virus infection and sepsis. Int J Med Sci. 2021; 18(14): 3236-3248. doi: 10.7150/ijms.59898

28. Feng T, Liao X, Yang X, Yang C, Lin F, Guo Y, et al. A shift toward inhibitory receptors and impaired effector functions on NK cells contribute to immunosuppression during sepsis. J Leukoc Biol. 2020; 107(1): 57-67. doi: 10.1002/JLB.4A0818-313RR

29. Karasu E, Nilsson B, Köhl J, Lambris JD, Huber-Lang M. Targeting complement pathways in polytrauma- and sepsisinduced multiple-organ dysfunction. Front Immunol. 2019; 10: 543. doi: 10.3389/fimmu.2019.00543

30. Fattahi F, Zetoune FS, Ward PA. Complement as a major inducer of harmful events in infectious sepsis. Shock. 2020; 54(5): 595-605. doi: 10.1097/SHK.0000000000001531

31. Brady J, Horie S, Laffey JG. Role of the adaptive immune response in sepsis. Intensive Care Med Exp. 2020; 8(Suppl 1): 20. doi: 10.1186/s40635-020-00309-z

32. Martin MD, Badovinac VP, Griffith TS. CD4 T cell responses and the sepsis-induced immunoparalysis state. Front Immunol. 2020; 11: 1364. doi: 10.3389/fimmu.2020.01364

33. Dong X, Tu H, Qin S, Bai X, Yang F, Li Z. Insights into the roles of B cells in patients with sepsis. JImmunol Res. 2023; 2023: 7408967. doi: 10.1155/2023/7408967

34. Tang XD, Ji TT, Dong JR, Feng H, Chen FQ, Chen X, et al. Pathogenesis and treatment of cytokine storm induced by infectious diseases. Int J Mol Sci. 2021; 22(23): 13009. doi: 10.3390/ijms222313009

35. Mazer M, Unsinger J, Drewry A, Walton A, Osborne D, Blood T, et al. IL-10 has differential effects on the innate and adaptive immune systems of septic patients. J Immunol. 2019; 203(8): 2088-2099. doi: 10.4049/jimmunol.1900637

36. Akkaya M, Kwak K, Pierce SK. B cell memory: Building two walls of protection against pathogens. Nat Rev Immunol. 2020; 20(4): 229-238. doi: 10.1038/s41577-019-0244-2

37. Dong X, Wang C, Liu X, Gao W, Bai X, Li Z. Lessons learned comparing immune system alterations of bacterial sepsis and SARS-CoV-2 sepsis. Front Immunol. 2020; 11: 598404. doi: 10.3389/fimmu.2020.598404

38. Liu D, Huang SY, Sun JH, Zhang HC, Cai QL, Gao C, et al. Sepsis-induced immunosuppression: Mechanisms, diagnosis and current treatment options. Mil Med Res. 2022; 9(1): 56. doi: 10.1186/s40779-022-00422-y

39. Hohlstein P, Gussen H, Bartneck M, Warzecha KT, Roderburg C, Buendgens L, et al. Prognostic relevance of altered lymphocyte subpopulations in critical illness and sepsis. J Clin Med. 2019; 8(3): 353. doi: 10.3390/jcm8030353

40. Fajgenbaum DC, June CH. Cytokine storm. N Engl J Med. 2020; 383(23): 2255-2273. doi: 10.1056/NEJMra2026131

41. Потапнев М.П. Цитокиновый шторм: причины и последствия. Иммунология. 2021; 42(2): 175-188. doi: 10.33029/0206-4952-2021-42-2-175-188

42. Caraballo C, Jaimes F. Organ dysfunction in sepsis: An ominous trajectory from infection to death. Yale J Biol Med. 2019; 92(4): 629-640.

43. Gavelli F, Castello LM, Avanzi GC. Management of sepsis and septic shock in the emergency department. Intern Emerg Med. 2021; 16(6): 1649-1661. doi: 10.1007/s11739-021-02735-7

44. Pan S, Lv Z, Wang R, Shu H, Yuan S, Yu Y, et al. Sepsis-induced brain dysfunction: Pathogenesis, diagnosis, and treatment. Oxid Med Cell Longev. 2022; 2022: 1328729. doi: 10.1155/2022/1328729

45. Sun J, Zhang J, Wang X, Ji F, Ronco C, Tian J, et al. Gut-liver crosstalk in sepsis-induced liver injury. Crit Care. 2020; 24(1): 614. doi: 10.1186/s13054-020-03327-1

46. Ahmadian E, Hosseiniyan Khatibi SM, Razi Soofiyani S, Abediazar S, Shoja MM, Ardalan M, et al. Covid-19 and kidney injury: Pathophysiology and molecular mechanisms. Rev Med Virol. 2021; 31(3): e2176. doi: 10.1002/rmv.2176

47. Yin J, Chen Y, Huang JL, Yan L, Kuang ZS, Xue MM, et al. Prognosis-related classification and dynamic monitoring of immune status in patients with sepsis: A prospective observational study. World J Emerg Med. 2021; 12(3): 185-191. doi: 10.5847/wjem.j.1920-8642.2021.03.004

48. Zanza C, Romenskaya T, Manetti AC, Franceschi F, La Russa R, Bertozzi G, et al. Cytokine storm in COVID-19: Immunopathogenesis and therapy. Medicina (Kaunas). 2022; 58(2): 144. doi: 10.3390/medicina58020144

49. Jiménez-Aguilar R, Sánchez-Zauco N, Tiburcio-Felix R, López JZ, Solano-Gutiérrez A, Riera C, et al. Effects of cardiopulmonary bypass on the development of lymphopenia and sepsis after cardiac surgery in children with congenital cardiopathy. Exp Ther Med. 2020; 19(1): 435-442. doi: 10.3892/etm.2019.8241

50. Mollnes TE, Huber-Lang M. Complement in sepsiswhen science meets clinics. FEBS Lett. 2020; 594(16): 2621-2632. doi: 10.1002/1873-3468.13881

51. Tsantes AG, Parastatidou S, Tsantes EA, Bonova E, Tsante KA, Mantzios PG, et al. Sepsis-induced coagulopathy: An update on pathophysiology, biomarkers, and current guidelines. Life (Basel). 2023; 13(2): 350. doi: 10.3390/life13020350

52. Giustozzi M, Ehrlinder H, Bongiovanni D, Borovac JA, Guerreiro RA, Gąsecka A, et al. Coagulopathy and sepsis: Pathophysiology, clinical manifestations and treatment. Blood Rev. 2021; 50: 100864. doi: 10.1016/j.blre.2021.100864

53. Neubauer K, Zieger B. Endothelial cells and coagulation. Cell Tissue Res. 2022; 387(3): 391-398. doi: 10.1007/s00441-021-03471-2

54. Chang JC. Sepsis and septic shock: Endothelial molecular pathogenesis associated with vascular microthrombotic disease. Thromb J. 2019; 17: 10. doi: 10.1186/s12959-019-0198-4

55. Cox D. Sepsis – it is all about the platelets. Front Immunol. 2023; 14: 1210219. doi: 10.3389/fimmu.2023.1210219

56. Vardon-Bounes F, Ruiz S, Gratacap MP, Garcia C, Payrastre B, Minville V. Platelets are critical key players in sepsis. Int J Mol Sci. 2019; 20(14): 3494. doi: 10.3390/ijms20143494

57. Patel P, Michael JV, Naik UP, McKenzie SE. Platelet FcγRIIA in immunity and thrombosis: Adaptive immunothrombosis. J Thromb Haemost. 2021; 19(5): 1149-1160. doi: 10.1111/jth.15265

58. Su M, Chen C, Li S, Li M, Zeng Z, Zhang Y, et al. Gasdermin d-dependent platelet pyroptosis exacerbates NET formation and inflammation in severe sepsis. Nat Cardiovasc Res. 2022; 1: 732-747. doi: 10.1038/s44161-022-00108-7

59. Su Y, Zhang T, Qiao R. Pyroptosis in platelets: Thrombocytopenia and inflammation. J Clin Lab Anal. 2023; 37: e24852. doi: 10.1002/jcla.24852

60. Серебряная Н.Б., Шанин С.Н., Фомичева Е.Е., Якуцени П.П. Тромбоциты как активаторы и регуляторы воспалительных и иммунных реакций. Часть 2. Тромбоциты как участники иммунных реакций. Медицинская иммунология. 2019; 22(1): 9-20. doi: 10.15789/1563-0625-2019-1-9-20

61. Marín Oyarzún CP, Glembotsky AC, Goette NP, Lev PR, De Luca G, Baroni Pietto MC, et al. Platelet toll-like receptors mediate thromboinflammatory responses in patients with essential thrombocythemia. Front Immunol. 2020; 11: 705. doi: 10.3389/fimmu.2020.00705

62. Sungurlu S, Kuppy J, Balk RA. Role of antithrombin III and tissue factor pathway in the pathogenesis of sepsis. Crit Care Clin. 2020; 36(2): 255-265. doi: 10.1016/j.ccc.2019.12.002