Прогнозирование риска развития лекарственного поражения печени при терапии ремдесивиром у пациентов с COVID-19 с помощью машинного обучения

Обоснование. Противовирусный препарат ремдесивир получил широкое распространение для  этиотропного лечения COVID-19. Частота возникновения нежелательных реакций при  терапии ремдесивиром достигает 66,2 %, наиболее распространённая нежелательная реакция – повышение уровня печёночных трансаминаз.

Цель исследования. Разработка модели машинного обучения для прогнозирования риска развития лекарственного поражения печени у пациентов с COVID-19 при назначении терапии ремдесивиром.

Методы. Данное проспективное открытое обсервационное исследование проводилось в период с ноября 2021 г. по февраль 2022 г. и включало 154 пациента, получающих терапию ремдесивиром. Пациенты были разделены на две группы: группа 1 (n = 45) – пациенты, у которых при терапии ремдесивиром развились признаки поражения печени; группа 2 (n = 109) – пациенты без данной нежелательной реакции. Всем пациентам были проведены фармакогенетическое исследование и  ретроспективный анализ историй болезней, сформирована база данных с  результатами проведённых исследований, на основе которой происходило машинное обучение моделей для прогноза риска развития лекарственного поражения печени.

Результаты. Основные прогностические факторы включали индекс массы тела (значимость – 12,03 %) и носительство генотипа AG по полиморфному маркеру rs776746 гена CYP3A5 (значимость – 10,04 %). В дальнейшем по всем полученным факторам на  основе категориального бустинга построена модель предсказания развития лекарственного поражения печени, имеющая чувствительность 57,8 % и специфичность 80,7 %.

Заключение. С помощью машинного обучения была сформирована модель риска развития лекарственного поражения печени при терапии ремдесивиром. Индекс массы тела и носительство генотипа AG по полиморфному маркеру rs776746 гена CYP3A5 оказались ключевыми маркерами. Для улучшения точности модели требуется увеличение доли пациентов с нежелательной реакцией в  тренировочной выборке. Дальнейшие исследования позволят улучшить качество модели и интегрировать её в клиническую практику.

1. Временные методические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19). М.; 2023.

2. Gilead Sciences Biopharmaceutical Companies, Veklury (remdesivir). U.S. Food and Drug Administration. 2022. URL: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/214787Orig1s010Lbl.pdf. [date of access: 20.05.2024].

3. Pantazis N, Pechlivanidou E, Antoniadou A, Akinosoglou K, Kalomenidis I, Poulakou G, et al. Remdesivir: Effectiveness and safety in hospitalized patients with COVID-19 (ReEs-COVID-19) – Analysis of data from daily practice. Microorganisms. 2023; 11(8): 1998. doi: 10.3390/microorganisms11081998

4. Kang H, Kang CK, Im JH, Cho Y, Kang DY, Lee JY. Adverse drug events associated with remdesivir in real-world hospitalized patients with COVID-19, including vulnerable populations: A retrospective multicenter study. J Korean Med Sci. 2023; 38(44): e346. doi: 10.3346/jkms.2023.38.e346

5. Wang Y, Zhang D, Du G, Du R, Zhao J, Jin Y, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: A randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2020; 395(10236): 1569-1578. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31022-9

6. Шевчук Ю.В., Крюков А.В., Темирбулатов И.И., Сычев И.В., Мирзаев К.Б., Денисенко Н.П., и др. Модель прогнозирования риска развития лекарственного поражения печени на фоне терапии ремдесивиром: обсервационное проспективное открытое контролируемое исследование. Фармация и фармакология. 2023; 11(3): 228-239. doi: 10.19163/2307-9266-2023-11-3-228-239

7. Falconer N, Barras M, Cottrell N. Systematic review of predictive risk models for adverse drug events in hospitalized patients. Br J Clin Pharmacol. 2018; 84: 846-864. doi: 10.1111/bcp.13514

8. Salas M, Petracek J, Yalamanchili P, Aimer O, Kasthuril D, Dhingra S, et al. The use of artificial intelligence in pharmacovigilance: A systematic review of the literature. Pharm Med. 2022; 36(5): 295-306. doi: 10.1007/s40290-022-00441-z

9. Goldberger J, Roweis ST, Hinton GE, Salakhutdinov R. Neighbourhood components analysis. 2004: 513-520.

10. Hosmer DW Jr, Lemeshow S, Sturdivant RX. Applied logistic regression. 2013.

11. Cervantes J, Garcia-Lamont F, Rodríguez-Mazahua L, Lopez A. A comprehensive survey on support vector machine classification: Applications, challenges and trends. Neurocomputing. 2020; 408: 189-215. doi: 10.1016/j.neucom.2019.10.118

12. Breiman L, Friedman JH, Olshen RA, Stone CJ. Classification and regression trees. 2017. 13. Biau G, Scornet E. A random forest guided tour. TEST. 2016; 25(1): 197-227. doi: 10.1007/s11749-016-0481-7

13. Prokhorenkova L, Gusev G, Vorobev A, Dorogush AV, Gulin A. CatBoost: Unbiased boosting with categorical features. Advances in Neural Information Processing Systems. 2018; 31.

14. Hossin M, Sulaiman MN. A review on evaluation metrics for data classification evaluations. Int J Data Min Knowl Manag Process. 2015; 5(2): 1. doi: 10.5121/ijdkp.2015.5201

15. O’Mahony D, O’Connor MN, Eustace J, Byrne S, Petrovic M, Gallagher P. The adverse drug reaction risk in older persons (ADRROP) prediction scale: Derivation and prospective validation of an ADR risk assessment tool in older multi-morbid patients. Eur Geriatr Med. 2018; 9(2): 191-199. doi: 10.1007/s41999-018-0030-x

16. Lavan A, Eustace J, Dahly D, Flanagan E, Gallagher P, Cullinane S, et al. Incident adverse drug reactions in geriatric inpatients: A multicentred observational study. Ther Adv Drug Saf. 2018; 9(1): 13-23. doi: 10.1177/2042098617736191

17. Yadesa TM, Kitutu FE, Tamukong R, Alele PE. Development and validation of ‘Prediction of Adverse Drug Reactions in Older Inpatients (PADROI)’ risk assessment tool. Clin Interv Aging. 2022; 17: 195-210. doi: 10.2147/CIA.S350500

18. Zhang F, Sun B, Diao X, Zhao W, Shu T. Prediction of adverse drug reactions based on knowledge graph embedding. BMC Med Inform Decis Mak. 2021; 21: 1-11. doi: 10.1186/s12911-021-01402-3

19. Galeano D, Li S, Gerstein M, Paccanaro A. Predicting the frequencies of drug side effects. Nat Commun. 2020; 11(1): 4575. doi: 10.1038/s41467-020-18305-y

20. Choudhury O, Park Y, Salonidis T, Gkoulalas-Divanis A, Sylla I, Das AK. Predicting adverse drug reactions on distributed health data using federated learning. AMIA Annu Symp Proc. 2019; 2019: 313-322.

21. Ayyashi M, Darbashi H, Hakami A, Sharahili F. Evaluation of remdesivir utilization pattern in critically ill patients with COVID-19 in Jazan Province. Cureus. 2023; 15(3): e36247. doi: 10.7759/cureus.36247

22. Iloanusi S, Mgbere O, Essien EJ. Polypharmacy among COVID-19 patients: A systematic review. J Am Pharm Assoc. 2021; 61(5): e14-e25. doi: 10.1016/j.japh.2021.05.006

23. Lee JY, Ang ASY, Mohd Ali N, Ang LM, Omar A. Incidence of adverse reaction of drugs used in COVID-19 management: A retrospective, observational study. J Pharm Policy Pract. 2021; 14: 1-9. doi: 10.1186/s40545-021-00370-3

24. Sendekie AK, Kasahun AE, Limenh LW, Dagnaw AD, Belachew EA. Clinical and economic impact of adverse drug reactions in hospitalised patients: Prospective matched nested case-control study in Ethiopia. BMJ Open. 2023; 13: e073777. doi: 10.1136/ bmjopen-2023-073777

25. Blair HA. Remdesivir: A review in COVID-19. Drugs. 2023; 83(13): 1215-1237. doi: 10.1007/s40265-023-01926-0

26. Pratt VM, Cavallari LH, Fulmer ML, Gaedigk A, Hachad H, Ji Y, et al. CYP3A4 and CYP3A5 genotyping recommendations: A joint consensus recommendation of the association for molecular pathology, clinical pharmacogenetics implementation consortium, College of American Pathologists, Dutch Pharmacogenetics Working Group of the Royal Dutch Pharmacists Association, European Society for Pharmacogenomics and Personalized Therapy, and Pharmacogenomics Knowledgebase. J Mol Diagn. 2023; 25(9), 619-629. doi: 10.1016/j.jmoldx.2023.06.008

27. Buscemi S, Corleo D, Randazzo C. Risk factors for COVID-19: Diabetes, hypertension, and obesity. Coronavirus Therapeutics, Volume II: Clinical Management and Public Health. 2022; 115-129. doi: 10.1007/978-3-030-85113-2_7

28. Zhang X, Ha S, Lau HCH, Yu J. Excess body weight: Novel insights into its roles in obesity comorbidities. Semin Cancer Biol. 2023; 92: 16-27. doi: 10.1016/j.semcancer.2023.03.008

29. Quek J, Chan KE, Wong ZY, Tan C, Tan B, Lim WH, et al. Global prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in the overweight and obese population: A systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023; 8(1): 20-30. doi: 10.1016/S2468-1253(22)00317-X