Лекарственный мониторинг антиретровирусных препаратов у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией

Терапевтический лекарственный мониторинг – практика измерения концентрации лекарственного препарата в биологических жидкостях пациента для оценки эффективности и безопасности лекарственной терапии. Результаты определения уровня лекарственного препарата в биологических жидкостях также могут указывать на несоблюдение режима лечения и низкую приверженность к терапии.
Цель исследования. Сравнить концентрации некоторых антиретровирусных препаратов (лопинавир, ритонавир, ламивудин, абакавир, зидовудин) у детей, живущих с ВИЧ-инфекцией, в разных возрастных группах. Методы. Обследовано 184 ребёнка с перинатальной ВИЧ-инфекцией, которым проведён терапевтический лекарственный мониторинг нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) (ламивудин, абакавир, зидовудин) и ингибиторов протеазы (лопинавир, ритонавир). Дети разделены на 4 возрастные группы. В первую группу включены дети 1–2 лет (n = 7); во вторую – дети 3–5 лет (n = 14); в третью – дети 6–11 лет (n = 78); в четвёртую – дети 12–17 лет (n = 85). Концентрацию антиретровирусных препаратов в плазме крови определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-селективной детекцией.
Результаты. Самая низкая концентрация лопинавира выявлена у детей 12–17 лет (3782 [2117–5046] нг/мл), которая статистически значимо отличалась от аналогичного показателя детей 6–11 лет (5614 [3521–7264] нг/ мл; p = 0.011). Для других антиретровирусных препаратов не выявлено статистически значимых различий концентраций в плазме крови у детей разных возрастных групп.
Заключение. Самые низкие концентрации лопинавира детектируются у детей старше 11 лет. Для других изучаемых антиретровирусных препаратов данной закономерности не выявлено.

1. UNAIDS. URL: https://www.unaids.org/ru/resources/factsheet [date of access: 15.03.2024].

2. Guidelines for managing advanced HIV disease and rapid initiation of antiretroviral therapy. Geneva: World Health Organization; 2017.

3. Waalewijn H, Turkova A, Rakhmanina N, Cressey TR, Penazzato M, Colbers A, et al. Optimizing pediatric dosing recommendations and treatment management of antiretroviral drugs using therapeutic drug monitoring data in children living with HIV. Ther Drug Monit. 2019; 41(4): 431-443. doi: 10.1097/FTD.0000000000000637

4. Petrova A, Vaniarkina A, Plotnikova J, Rychkova L, Moskaleva E. Impact of combined antiretroviral prophylaxis on health outcomes in HIV exposed neonates. Arch Dis Child. 2019; 104(Suppl 3): A4. doi: 10.1136/archdischild-2019-epa.9

5. Shugaeva S, Petrova A, Vaniarkina A, Rychkova L. Health problems in neonates with perinatal HIV exposure. Arch Dis Child. 2019; 104(Suppl 3): A143. doi: 10.1136/archdischild-2019-epa.329

6. Рашидова М.А., Шолохов Л.Ф., Марянян А.Ю., Колесникова Л.И. ВИЧ и беременность: реалии XXI века. Сибирский научный медицинский журнал. 2022; 42(2): 10-17. doi: 10.18699/SSMJ20220202

7. Самбялова А.Ю., Баирова Т.А., Манаенкова Т.Л., Бельских А.В., Плотникова Ю.К., Рычкова Л.В. Вирусологическая неэффективность антиретровирусной терапии и связанные с ней социальные и клинические факторы у детей и подростков, живущих с ВИЧ-инфекцией. Журнал инфектологии. 2022; 14(5): 51-59. doi: 10.22625/2072-6732-2022-14-5-51-59

8. Vreeman RC, Scanlon ML, Tu W, Slaven JE, McAteer CI, Kerr SJ, et al. Validation of a self-report adherence measurement tool among a multinational cohort of children living with HIV in Kenya, South Africa and Thailand. J Int AIDS Soc. 2019; 22(5): e25304. doi: 10.1002/jia2.25304

9. Самбялова А.Ю., Баирова Т.А., Манаенкова Т.Л., Бельских А.В., Беляева Е.В., Ершова О.А., и др. Некоторые фармакогенетические аспекты гена ABCB1 в вариативности концентрации лопинавира/ритонавира у детей с ВИЧ-инфекцией: пилотное исследование. Acta biomedica scientifica. 2022; 7(5-1): 53-61. doi: 10.29413/ABS.2022-7.5-1.7

10. Национальная ассоциация специалистов по профилактике, диагностике и лечению ВИЧ-инфекции. ВИЧ-инфекция у детей: клинические рекомендации. М.; 2020.

11. Акулова М.В. Методы оценки, контроля и повышения приверженности антиретровирусной терапии. Методическое пособие для медицинских специалистов по вопросам приверженности пациентов с ВИЧ-инфекцией АРВ-терапии. 2016.

12. von Bibra M, Rosenkranz B, Pretorius E, Rabie H, Edson C, Lenker U, et al. Are lopinavir and efavirenz serum concentrations in HIV-infected children in the therapeutic range in clinical practice? Paediatr Int Child Health. 2014; 34(2): 138-141. doi: 10.1179/2 046905513Y.0000000090

13. Moholisa RR, Schomaker M, Kuhn L, Meredith S, Wiesner L, Coovadia A, et al. Plasma lopinavir concentrations predict virological failure in a cohort of South African children initiating a protease-inhibitor-based regimen. Antivir Ther. 2014; 19(4): 399-406. doi: 10.3851/IMP2749

14. Hirt D, Urien S, Olivier M, Peyrière H, Nacro B, Diagbouga S, et al. Is the recommended dose of efavirenz optimal in young West African human immunodeficiency virus-infected children? Antimicrob Agents Chemother. 2009; 53(10): 4407-4413. doi: 10.1128/AAC.01594-08

15. Rakhmanina NY, van den Anker JN, Soldin SJ, van Schaik RH, Mordwinkin N, Neely MN. Can therapeutic drug monitoring improve pharmacotherapy of HIV infection in adolescents? Ther Drug Monit. 2010; 32(3): 273-281. doi: 10.1097/FTD.0b013e3181dca14b

16. van Rossum AM, Bergshoeff AS, Fraaij PL, Hugen PW, Hartwig NG, Geelen SP, et al. Therapeutic drug monitoring of indinavir and nelfinavir to assess adherence to therapy in human immunodeficiency virus-infected children. Pediatr Infect Dis J. 2002; 21(8): 743-747. doi: 10.1097/00006454-200208000-00009

17. van Rossum AM, Fraaij PL, de Groot R. Efficacy of highly active antiretroviral therapy in HIV-1 infected children. Lancet Infect Dis. 2002; 2(2): 93-102. doi: 10.1016/s1473-3099(02)00183-4

18. Engelbrecht AE, Wiesner L, Norman J, Rabie H, Decloedt EH. Pediatric antiretroviral therapeutic drug monitoring: A five and a half year experience from a South African tertiary hospital. J Trop Pediatr. 2020; 66(4): 385-394. doi: 10.1093/tropej/fmz077

19. HHS Panel on Antiretroviral Therapy and Medical Management of Children Living with HIV – A Working Group of the NIH Office of AIDS Research Advisory Council (OARAC). Guidelines for the use of antiretroviral agents in pediatric HIV infection. URL: https://clinicalinfo.hiv.gov/en/guidelines/pediatric-arv/whats-new [date of access: 05.03.2024].

20. FDA. FDA drug safety communication: Serious health problems seen in premature babies given Kaletra (lopinavir/ritonavir) oral solution. URL: https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm246002.htm [date of access: 01.03.2024].

21. Barlow-Mosha L, Angelidou K, Lindsey J, Archary M, Cotton M, Dittmer S, et al. Nevirapine-versus lopinavir/ritonavir-based antiretroviral therapy in HIV-infected infants and young children: Long-term follow-up of the IMPAACT P1060 randomized trial. Clin Infect Dis. 2016; 63(8): 1113-1121. doi: 10.1093/cid/ciw488

22. Rakhmanina N, van den Anker J, Baghdassarian A, Soldin S, Williams K, Neely MN. Population pharmacokinetics of lopinavir predict suboptimal therapeutic concentrations in treatment-experienced human immunodeficiency virus-infected children. Antimicrob Agents Chemother. 2009; 53(6): 2532-2538. doi: 10.1128/AAC.01374-08

23. Yang J, Nikanjam M, Best BM, Pinto J, Chadwick EG, Daar ES, et al. Population pharmacokinetics of lopinavir/ritonavir: Changes across formulations and human development from infancy through adulthood. J Clin Pharmacol. 2018; 58(12): 1604-1617. doi: 10.1002/jcph.1293

24. Fletcher CV, Kawle SP, Kakuda TN, Anderson PL, Weller D, Bushman LR, et al. Zidovudine triphosphate and lamivudine triphosphate concentration-response relationships in HIV-infected persons. AIDS. 2000; 14(14): 2137-2144. doi: 10.1097/00002030-200009290-00010

25. Kinai E, Kato S, Hosokawa S, Sadatsuki M, Gatanaga H, Kikuchi Y, et al. High plasma concentrations of zidovudine (AZT) do not parallel intracellular concentrations of AZT-triphosphates in infants during prevention of mother-to-child HIV-1 transmission. J Acquir Immune Defic Syndr. 2016; 72(3): 246-253. doi: 10.1097/QAI.0000000000000950