Фармакологическая блокада каннабиноидных рецепторов II типа при трансплантации мезенхимальных стволовых клеток в модели периферической нейропатической боли

Цель исследования. Оценить антиноцицептивный и репаративный эффекты мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани (МСК  ЖТ) на  фоне фармакологической блокады каннабиноидных рецепторов CB₂ в модели периферической нейропатической боли.

Материал и методы. У 40 крыс-самцов Wistar осуществили моделирование периферической нейропатии (НП) путём иссечения участка седалищного нерва. На 7-е сутки исследования проведена трансплантация МСК  ЖТ (1 × 10⁶ клеток/кг) в область повреждения седалищного нерва без дополнительных воздействий, а также после локального введения антагониста СВ₂-рецептора АМ630 и предварительной инкубации с АМ630. В течение 90 суток регистрировали ноцицептивную чувствительность и анализировали походку крыс с  помощью CatWalk  XT (Noldus, Нидерланды). На 21-е и 90-е сутки проведена оценка гистоструктуры дистального сегмента седалищного нерва после аксотомии.

Результаты. Фармакологическая блокада СВ₂-рецепторов как на мембранах МСК  ЖТ, так  и  в  мягких тканях, окружающих место повреждения седалищного нерва, приводила к снижению порога и латентного периода ноцицептивной реакции с 28-х суток исследования по сравнению с группой крыс с НП и группой животных после трансплантации только МСК ЖТ. После локального введения АМ630 перед трансплантацией МСК ЖТ отмечены ухудшение параметров походки, вызванные НП, и увеличение доли повреждённых нервных волокон в дистальном сегменте седалищного нерва. Трансплантация МСК, преинкубированных с АМ630, не оказывала существенного влияния на скорость восстановления параметров походки, к 90-м суткам исследования сопровождалась снижением числа повреждённых нервных волокон.

Заключение. Блокада СВ₂-рецепторов как на мембранах МСК, так в зоне повреждения периферического нерва сопровождается снижением антиноцицептивного эффекта МСК при их локальной трансплантации и подавляет репаративное действие МСК.

1. Scholz J, Finnerup NB, Attal N, Aziz Q, Baron R, Bennett MI, et al. The IASP classification of chronic pain for ICD-11: Chronic neuropathic pain. Pain. 2019; 160(1): 53-59. doi: 10.1097/j.pain.0000000000001365

2. Bouhassira D. Neuropathic pain: Definition, assessment and epidemiology. Rev Neurol (Paris). 2019; 175(1-2): 16-25. doi: 10.1016/j.neurol.2018.09.016

3. Colloca L, Ludman T, Bouhassira D, Baron R, Dickenson AH, Yarnitsky D, et al. Neuropathic pain. Nat Rev Dis Primers. 2017; 3: 17002. doi: 10.1038/nrdp.2017.2

4. Cavalli E, Mammana S, Nicoletti F, Bramanti P, Mazzon E. The neuropathic pain: An overview of the current treatment and future therapeutic approaches. Int J Immunopathol Pharmacol. 2019; 33: 2058738419838383. doi: 10.1177/2058738419838383

5. Zhou Y, Yamamoto Y, Xiao Z, Ochiya T. The immunomodulatory functions of mesenchymal stromal/stem cells mediated via paracrine activity. J Clin Med. 2019; 8(7): 1025. doi: 10.3390/jcm8071025

6. Ерофеева А.-М.В., Молчанова А.Ю. Влияние трансплантации аллогенных мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани на ноцицептивные реакции и параметры походки крыс с экспериментальной периферической нейропатией. Весці Нацыянальнай акадэміі навук Беларусі. Серыя медыцынскіх навук. 2022; 19(4): 404-412. doi: 10.29235/1814-6023-2022-19-4-404-412

7. Ерофеева А.-М.В. Влияние фармакологической блокады каннабиноидных рецепторов 1 типа на эффективность трансплантации мезенхимальных стволовых клеток при экспериментальной периферической нейропатии. Вестник ВГМУ. 2022; 21(6): 46-57. doi: 10.22263/2312-4156.2022.6.47

8. Guo W, Chu YX, Imai S, Yang JL, Zou S, Mohammad Z, et al. Further observations on the behavioral and neural effects of bone marrow stromal cells in rodent pain models. Mol Pain. 2016; 12: 1744806916658043. doi: 10.1177/1744806916658043

9. Guo W, Wang H, Zou S, Gu M, Watanabe M, Wei F, et al. Bone marrow stromal cells produce long-term pain relief in rat models of persistent pain. Stem Cells. 2011; 29(8): 1294-1303. doi: 10.1002/stem.667

10. Siniscalco D, Giordano C, Galderisi U, Luongo L, de Novellis V, Rossi F, et al. Long-lasting effects of human mesenchymal stem cell systemic administration on pain-like behaviors, cellular, and biomolecular modifications in neuropathic mice. Front Integr Neurosci. 2011; 5: 79. doi: 10.3389/fnint.2011.00079

11. Naruse K, Sato J, Funakubo M, Hata M, Nakamura N, Kobayashi Y, et al. Transplantation of bone marrow-derived mononuclear cells improves mechanical hyperalgesia, cold allodynia and nerve function in diabetic neuropathy. PLoS One. 2011; 6(11): e27458. doi: 10.1371/journal.pone.0027458

12. Carey LM, Xu Z, Rajic G, Makriyannis A, Romero J, Hillard C, et al. Peripheral sensory neuron CB2 cannabinoid receptors are necessary for both CB2-mediated antinociceptive efficacy and sparing of morphine tolerance in a mouse model of antiretroviral toxic neuropathy. Pharmacol Res. 2023; 187: 106560. doi: 10.1016/j.phrs.2022.106560

13. Rossi F, Bernardo ME, Bellini G, Luongo L, Conforti A, Manzo I, et al. The cannabinoid receptor type 2 as mediator of mesenchymal stromal cell immunosuppressive properties. PLoS One. 2013; 8(11): e80022. doi: 10.1371/journal.pone.0080022

14. Roche R, Hoareau L, Bes-Houtmann S, Gonthier MP, Laborde C, Baron JF, et al. Presence of the cannabinoid receptors, CB1 and CB2, in human omental and subcutaneous adipocytes. Histochem Cell Biol. 2006; 126(2): 177-187. doi: 10.1007/s00418-005-0127-4

15. Xie J, Xiao D, Xu Y, Zhao J, Jiang L, Hu X, et al. Up-regulation of immunomodulatory effects of mouse bone-marrow derived mesenchymal stem cells by tetrahydrocannabinol pre-treatment involving cannabinoid receptor CB2. Oncotarget. 2016; 7(6): 6436-6447. doi: 10.18632/oncotarget.7042

16. Ruhl T, Karthaus N, Kim BS, Beier JP. The endocannabinoid receptors CB1 and CB2 affect the regenerative potential of adipose tissue MSCs. Exp Cell Res. 2020; 389(1): 111881. doi: 10.1016/j.yexcr.2020.111881

17. Василевич И.Б., Пинчук С.В., Лобанок Е.С., Волотовский И.Д. Морфофункциональное состояние мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани крыс в условиях подавления окислительного стресса. Весцi Нацыянальнай акадэмii навук Беларусi. Серыя бiялагiчных навук. 2014; (2): 82-88.

18. Deuis JR, Dvorakova LS, Vetter I. Methods used to evaluate pain behaviors in rodents. Front Mol Neurosci. 2017; 10: 284. doi: 10.3389/fnmol.2017.00284

19. Kappos EA, Sieber PK, Engels PE, Mariolo AV, D’Arpa S, Schaefer DJ, et al. Validity and reliability of the CatWalk system as a static and dynamic gait analysis tool for the assessment of functional nerve recovery in small animal models. Brain Behav. 2017; 7(7): e00723. doi: 10.1002/brb3.723

20. Choi S, Choi HJ, Cheong Y, Lim YJ, Park HK. Internal-specific morphological analysis of sciatic nerve fibers in a radiofrequencyinduced animal neuropathic pain model. PLoS One. 2013; 8(9): e73913. doi: 10.1371/journal.pone.0073913

21. Mert T, Kurt AH, Arslan M, Çelik A, Tugtag B, Akkurt A. Anti-inflammatory and anti-nociceptive actions of systemically or locally treated adipose-derived mesenchymal stem cells in experimental inflammatory model. Inflammation. 2015; 38(3): 1302-1310. doi: 10.1007/s10753-014-0101-1

22. Ruhl T, Corsten C, Beier JP, Kim BS. The immunosuppressive effect of the endocannabinoid system on the inflammatory phenotypes of macrophages and mesenchymal stromal cells: a comparative study. Pharmacol Rep. 2021; 73(1): 143-153. doi: 10.1007/s43440-020-00166-3