Особенности межлекарственного взаимодействия ривароксабана и блокаторов кальциевых каналов в зависимости от генотипа ABCB1 (rs1045642 и rs4148738) у пациентов 80 лет и старше с неклапанной фибрилляцией предсердий

Обоснование. Применение ингибиторов гликопротеина  Р (P-gp) и носительство определённых полиморфизмов ABCB1 могут привести к увеличению концентрации ривароксабана и развитию кровотечений.

Цель работы. Изучить особенности межлекарственного взаимодействия (МЛВД) ривароксабана у пациентов старше 80 лет с неклапанной фибрилляцией предсердий в зависимости от генотипа ABCB1 (rs1045642 и rs4148738) на примере верапамила (ингибитор P-gp) и амлодипина.

Материалы и методы. Обследовано 128 пациентов (медиана возраста – 87,5 [83–90] лет). Проведены генотипирование, определение минимальной равновесной концентрации ривароксабана (С_{min,  ss}) со стандартизацией на суточную дозу (С_{min, ss}/D), коагулограмма и анализ медицинской документации на наличие клинически значимых небольших кровотечений (КЗНК). Анализ по МЛВД проводился в зависимости от генотипа ABCB1.

Результаты. Применение ривароксабана с верапамилом в сравнении с  пациентами, не  принимающими блокаторы кальциевых каналов (БКК), приводит к высоким значениям С_{min, ss} у генотипа СС (rs1045642, rs4148738); С_{min, ss} и С_{min, ss}/D – у генотипа СТ (rs1045642); протромбинового времени – у генотипа СС (rs1045642); более частому возникновению КЗНК у генотипа ТТ (rs1045642, rs4148738). В сравнении с пациентами, принимающими амлодипин, применение ривароксабана с верапамилом приводит к высоким значениям С_{min, ss} у генотипа СТ (rs1045642), более частому возникновению КЗНК у генотипа ТТ (rs1045642, rs4148738). Применение ривароксабана с амлодипином в сравнении с пациентами, не принимающими БКК, приводит к высоким значениям С_{min, ss} и С_{min, ss}/D у генотипа СС (rs1045642) (р < 0,017).

Заключение. Применение верапамила с ривароксабаном у носителей генотипа ТТ ABCB1 (rs4148738 и rs4148738) приводит к развитию КЗНК в 75 % и  78  % случаев соответственно. У  пациентов, принимающих ривароксабан, целесообразно исследование генотипа ABCB1 (rs4148738 и rs4148738) перед добавлением к терапии ингибитора P-gp.

1. Burnett A, Mahan C, Vazquez S, Oertel L, Garcia D, Ansell J. Guidance for the practical management of the direct oral anticoagulants (DOACs) in VTE treatment. J Thromb Thrombolysis. 2016; 41(1): 206-232. doi: 10.1007/s11239-015-1310-7

2. Vazquez S. Drug-drug interactions in an era of multiple anticoagulants: a focus on clinically relevant drug interactions. Blood. 2018; 132(21): 2230-2239. doi: 10.1182/blood-2018-06-848747

3. Wieland E, Shipkova M. Pharmacokinetic and pharmacodynamic drug monitoring of direct acting oral anticoagulants: Where do we stand? Therapeutic Drug Monitoring. 2019; 41(2): 180-191. doi: 10.1097/FTD.0000000000000594

4. Sychev D, Mirzaev K, Cherniaeva M, Kulikova M, Bochkov P, Shevchenko R, et al. Drug-drug interaction of rivaroxaban and calcium channel blockers in patients aged 80 years and older with nonvalvular atrial fibrillation. Drug Metab Pers Ther. 2020; 35(3). doi: 10.1515/dmpt-2020-0127

5. Sakaeda T, Nakamura T, Okumura K. Pharmacogenetics of MDR1 and its impact on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of drugs. Pharmacogenomics. 2003; 4: 397-410. doi: 10.1517/phgs.4.4.397.22747

6. Hoffmeyer S, Burk O, von Richter O, Arnold HP, Brockmöller J, Johne A, et al. Functional polymorphisms of the human multidrug-resistance gene: Multiple sequence variations and correlation of one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo. Proc Natl Acad Sci USА. 2000; 97: 3473-3478. doi: 10.1073/pnas.97.7.3473.36

7. Kimchi-Sarfaty C, Oh J, Kim I-W, Sauna Z, Calcagno A, Ambudkar S, et al. “Silent” polymorphism in the MDR1 gene changes substrate specificity. Science. 2007; 315(5811): 525-528. doi: 10.1126/science.1135308

8. Fung K, Pan J, Ohnuma S, Lund P, Pixley J, Kimchi-Sarfaty C, et al. MDR1 synonymous polymorphisms alter transporter specificity and protein stability in a stable epithelial monolayer. Cancer Res. 2014; 74: 598-608. doi: 10.1158/0008-5472

9. Kanuri H, Kreutz R. Pharmacogenomics of novel direct oral anticoagulants: Newly identified genes and genetic variants. J Pers Med. 2019; 9(1): 7. doi: 10.3390/jpm9010007

10. Ing Lorenzini K, Daali Y, Fontana P, Desmeules J, Samer C. Rivaroxaban-induced hemorrhage associated with ABCB1 genetic defect. Front Pharmacol. 2016; 7: 494. doi: 10.3389/fphar.2016.00494

11. Cullell N, Carrera C, Muino E, Torres N, Krupinski J, Fernandez-Cadenas I. Pharmacogenetic studies with oral anticoagulants. Genome-wide association studies in vitamin K antagonist and direct oral anticoagulants. Oncotarget. 2018; 9: 29238-29258. doi: 10.18632/oncotarget.25579

12. Wolking S, Schaeffeler E, Lerche H, Schwab M, Nies A. Impact of genetic polymorphisms of ABCB1 (MDR1, P-glycoprotein) on drug disposition and potential clinical implications: Update of the literature. Clin Pharmacokinet. 2015; 54: 709-735. doi: 10.1007/s40262-015-0267-1

13. Gouin-Thibault I, Delavenne X, Blanchard A, Siguret V, Salem JE, Narjoz C, et al. Interindividual variability in dabigatran and rivaroxaban exposure: Contribution of ABCB1 genetic polymorphisms and interaction with clarithromycin. J Thromb Haemost. 2017; 15: 273-283. doi: 10.1111/jth.13577

14. Sychev D, Ostroumova O, Cherniaeva M, Shakhgildian N, Mirzaev K, Abdullaev S, et al. The influence of ABCB1 (rs1045642 and rs4148738) gene polymorphisms on rivaroxaban pharmacokinetics in patients aged 80 years and older with nonvalvular atrial fibrillation. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2022; 29(5): 469-480. doi: 10.1007/s40292-022-00536-3

15. Kaatz S, Ahmad D, Spyropoulos A, Schulman S; Subcommittee on Control of Anticoagulation. Definition of clinically relevant non-major bleeding in studies of anticoagulants in atrial fibrillation and venous thromboembolic disease in non-surgical patients: Communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2015; 13: 2119-2126. doi: 10.1111/jth.13140

16. Schulman S, Kearon C; Subcommittee on Control of Anticoagulation of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients. J Thromb Haemost. 2005; 3: 692-694. doi: 10.1111/j.1538-7836.2005.01204.x

17. Levey A, Stevens L, Schmid C, Zhang Y, Castro A 3rd, Feldman H, et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med. 2009; 150: 604-612. doi: 10.7326/0003-4819-150-9-200905050-00006

18. Наркевич А.Н., Виноградов К.А., Гржибовский А.М. Множественные сравнения в биомедицинских исследованиях: проблема и способы решения. Экология человека. 2020; 27(10): 55-64. doi: 10.33396/1728-0869-2020-10-55-64

19. Арутюнов Г.П., Фомин И.В., Тарловская Е.И. Арутюнов А.Г., Аляви А.Л., Вышлов Е.В., и др. Алгоритм оценки и модификации факторов риска небольших кровотечений у пациентов с фибрилляцией предсердий, получающих терапию ПОАК: Резолюция Евразийской ассоциации терапевтов. 2019. URL: https://euat.ru/upload/recommendation/1673341858.pdf [дата доступа: 01.06.2023].

20. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы: Клинические рекомендации. М.; 2020.

21. Lorenzini K, Daali Y, Fontana P, Desmeules J, Samer C. Rivaroxaban-induced hemorrhage associated with ABCB1 genetic defect. Front Pharmacol. 2016; 7: 494. doi: 10.3389/fphar.2016.00494

22. Sennesael A, Larock A, Douxfils J, Elens L, Stillemans G, Wiesen M, et al. Rivaroxaban plasma levels in patients admitted for bleeding events: Insights from a prospective study. Thromb J. 2018; 16: 28. doi: 10.1186/s12959-018-0183-3

23. Gouin-Thibault I, Delavenne X, Blanchard A, Siguret V, Salem J, Narjoz C, et al. Interindividual variability in dabigatran and rivaroxaban exposure: Contribution of ABCB1 genetic polymorphisms and interaction with clarithromycin. J Thromb Haemost. 2017; 15(2): 273-283. doi: 10.1111/jth.13577

24. Pham P, Schmidt S, Lesko L, Lip G, Brown J. Association of oral anticoagulants and verapamil or diltiazem with adverse bleeding events in patients with nonvalvular atrial fibrillation and normal kidney function. JAMA Netw Open. 2020; 3(4): e203593. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.3593