Роль полиморфизма генов ITGB3, GP1B1 и ITGA2 в патогенезе гиперреактивности тромбоцитов при COVID-19-ассоциированном поражении лёгких средней и тяжёлой степени тяжести

Цель работы. Исследовать агрегацию тромбоцитов, полиморфизм в генах, обеспечивающих её  реализацию, и ассоциацию между данными показателями у пациентов с COVID-19 при среднем и тяжёлом течении заболевания.

Методология. В исследовании принимали участие 75 больных COVID-19, которые в зависимости от объёма поражения лёгочной паренхимы разделены на две группы в зависимости от объёма поражения паренхимы лёгких. Контрольная группа – практически здоровые люди (n = 24). У всех лиц исследованы количество тромбоцитов в крови и агрегация тромбоцитов, индуцированная аденозиндифосфатом (АДФ), коллагеном и ристомицином; методом полимеразной цепной реакции определяли полиморфизмы rs6065 в гене GP1BA, rs1126643 в гене ITGA2, rs5918 в гене ITGB3. Анализ полученных данных проводили с помощью пакета прикладных программ IBM SPSS Statistics v. 23 (IBM Corp., США).

Результаты и обсуждение. У больных с COVID-19-ассоциированным поражением лёгких среднего и тяжёлого течения ускоряется агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ, коллагеном, ристомицином; при  тяжёлом течении снижается количество тромбоцитов. Не изменяется частота встречаемости вариантов полиморфизма rs6065, повышается частота встречаемости генотипа Т/С полиморфизма rs5918; при средней тяжести повышается частота встречаемости генотипов С/Т и Т/Т полиморфизма rs1126643; при тяжёлом поражении лёгких повышается частота встречаемости мутантного генотипа С/С полиморфизма rs5918. При поражении лёгких средней степени тяжести наличие мутантного варианта  T/T полиморфизма rs1126643 ускоряет коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов; при тяжёлой степени тяжести наличие мутантного С/С и гетерозиготного  С/Т вариантов полиморфизма rs5918 ускоряет АДФиндуцированную агрегацию тромбоцитов. Не выявлено влияния полиморфизма rs6065 на агрегацию тромбоцитов. Полученные данные указывают на возможную роль генетической предрасположенности в активации агрегации тромбоцитов у больных с COVID-19-ассоциированным поражением лёгких.

1. Barrett TJ, Schlegel M, Zhou F, Gorenchtein M, Bolstorff J, Moore KJ, et al. Platelet regulation of myeloid suppressor of cytokine signaling 3 accelerates atherosclerosis. Sci Transl Med. 2019; 11(517): eaax0481. doi: 10.1126/scitranslmed.aax0481

2. Rolfes V, Ribeiro LS, Hawwari I, Böttcher L, Rosero N, Maasewerd S, et al. Platelets fuel the inflammasome activation of innate immune cells. Cell Rep. 2020; 31(6): 107615. doi: 10.1016/j.celrep.2020.107615

3. Zhou T, Su TT, Mudianto T, Wang J. Immune asynchrony in COVID-19 pathogenesis and potential immunotherapies. J Exp Med. 2020; 217(10): e20200674. doi: 10.1084/jem.20200674

4. Mathew D, Giles JR, Baxter AE, Oldridge DA, Greenplate AR, Wu JE, et al. Deep immune profiling of COVID-19 patients reveals distinct immunotypes with therapeutic implications. Science. 2020; 369(6508): eabc8511. doi: 10.1126/science.abc8511

5. Smilowitz NR, Kunichoff D, Garshick M, Shah B, Pillinger M, Hochman JS, et al. C-reactive protein and clinical outcomes in patients with COVID-19. Eur Heart J. 2021; 42(23): 2270-2279. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa1103

6. Gaunt ER, Hardie A, Claas EC, Simmonds P, Templeton KE. Epidemiology and clinical presentations of the four human coronaviruses 229E, HKU1, NL63, and OC43 detected over 3 years using a novel multiplex real-time PCR method. J Clin Microbiol. 2010; 48(8): 2940-2947. doi: 10.1128/JCM.00636-10

7. Denorme F, Manne BK, Portier I, Petrey AC, Middleton EA, Kile BT, et al. COVID-19 patients exhibit reduced procoagulant platelet responses. J Thromb Haemost. 2020; 18(11): 3067-3073. doi: 10.1111/jth.15107

8. Zaid Y, Puhm F, Allaeys I, Naya A, Oudghiri M, Khalki L, et al. Platelets can associate with SARS-CoV-2 RNA and are hyperactivated in COVID-19. Circ Res. 2020; 127(11): 1404-1418. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.317703

9. Levi M, Thachil J, Iba T, Levy JH. Coagulation abnormalities and thrombosis in patients with COVID-19. Lancet Haematol. 2020; 7(6): e438-e440. doi: 10.1016/S2352-3026(20)30145-9

10. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020; 382(18): 1708-1720. doi: 10.1056/NEJMoa2002032

11. Ponti G, Pastorino L, Manfredini M, Ozben T, Oliva G, Kaleci S, et al. COVID-19 spreading across world correlates with C677T allele of the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene prevalence. J Clin Lab Anal. 2021; 35(7): e23798. doi: 10.1002/jcla.23798

12. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19): временные методические рекомендации; 15-я версия от 02.02.2022. М.; 2022. URL: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/059/392/original/ВМР_COVID-19_V15.pdf. [date of access: 03.04.2023].

13. Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020; 18(4): 844-847. doi: 10.1111/jth.14768

14. Gaiz A, Mosawy S, Colson N, Singh I. Thrombotic and cardiovascular risks in type two diabetes; Role of platelet hyperactivity. Biomed Pharmacother. 2017; 94: 679-686. doi: 10.1016/j.biopha.2017.07.121

15. Castaman G, Federici AB. Type 2B von Willebrand disease: A matter of plasma plus platelet abnormality. Semin Thromb Hemost. 2016; 42(5): 478-482. doi: 10.1055/s-0036-1579638

16. Анисимова А.В., Гунченко А.С., Иконникова А.И, Галкин С.С., Авдонина М.А., Наседкина Т.В. Клинико-генетический анализ факторов риска развития острой и хронической ишемии головного мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019; 119(3 вып. 2): 62-67. doi: 10.17116/jnevro201911903262

17. Kraft P, Drechsler C, Gunreben I, Heuschmann PU, Kleinschnitz C. Case-control study of platelet glycoprotein receptor Ib and IIb/IIIa expression in patients with acute and chronic cerebrovascular disease. PLoS One. 2015; 10(3): e0119810. doi: 10.1371/journal.pone.0119810

18. Li R, Emsley J. The organizing principle of the platelet glycoprotein Ib-IX-V complex. J Thromb Haemost. 2013; 11(4): 605-614. doi: 10.1111/jth.12144

19. Huang J, Li X, Shi X, Zhu M, Wang J, Huang S, et al. Platelet integrin αIIbβ3: signal transduction, regulation, and its therapeutic targeting. J Hematol Oncol. 2019; 12(1): 26. doi: 10.1186/s13045-019-0709-6

20. Pagani G, Pereira JPV, Stoldt VR, Beck A, Scharf RE, Gohlke H. The human platelet antigen-1b (Pro33) variant of αIIbβ3 allosterically shifts the dynamic conformational equilibrium of this integrin toward the active state. J Biol Chem. 2018; 293(13): 4830-4844. doi: 10.1074/jbc.RA118.002149

21. Abboud N, Ghazouani L, Ben-Hadj-Khalifa S, Anabi F, Added F, Khalfallah A, et al. Human platelet alloantigens HPA-1, HPA-2, and HPA-3 polymorphisms associated with extent of severe coronary artery disease. J Thromb Thrombolysis. 2010; 29(4): 409-415. doi: 10.1007/s11239-009-0368-5

22. Goldschmidt-Clermont PJ, Coleman LD. Higher prevalence of GPIIIa PlA2 polymorphism in siblings of patients with premature coronary heart disease. Arch Pathol Lab Med. 1999; 123(12): 1223-1229. doi: 10.5858/1999-123-1223-HPOGPA

23. Kucharska-Newton AM, Monda KL, Campbell S, Bradshaw PT, Wagenknecht LE, Boerwinkle E, et al. Association of the platelet GPIIb/IIIa polymorphism with atherosclerotic plaque morphology: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Atherosclerosis. 2011; 216(1): 151-156. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2011.01.038

24. Čeri A, Leniček Krleža J, Coen Herak D, Miloš M, Pavić M, Barišić N, et al. Role of platelet gene polymorphisms in ischemic pediatric stroke subtypes: A case-control study. Croat Med J. 2020; 61(1): 18-27. doi: 10.3325/cmj.2020.61.18

25. Ezer E, Schrick D, Tőkés-Füzesi M, Szapary L, Bogar L, Molnar T. A novel approach of platelet function test for prediction of attenuated response to clopidogrel. Clin Hemorheol Microcirc. 2019; 73(2): 359-369. doi: 10.3233/CH-190580

26. Al-Taee HZ, Alsabti ZM, Al-Ani LM. Genetic study of ITGA2 polymorphisms and impact on diabetic retinopathy risk in AlAnbar population. J Pharmaceut Sci Res. 2021; 10(9): 2305-2308. doi: 10.5281/zenodo.544911

27. Li W, Pi L, Yuan J, Gu X, Wang Z, Liu Y, et al. Impact of platelet glycoprotein Ia/IIa C807T gene polymorphisms on coronary artery aneurysms of KD patients. Cardiol Res Pract. 2021; 2021: 4895793. doi: 10.1155/2021/4895793