Исследование противовоспалительных и антиноцицептивных свойств новых производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-b]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов

Обоснование. Перспективными объектами для поиска эффективных и безопасных антиноцицептивных средств с жаропонижающей и антиэкссудативной активностью являются производные α-цианотиоацетамида. Цель исследования. Изучение противовоспалительной и болеутоляющей активности новых производных тиенопиридина и 1,4-дигидропиридина в эксперименте in vivo.

Методы. Синтезированные производные цианотиоацетамида подвергались виртуальному биоскринингу с использованием программного сервиса Swiss Target Prediction. 140  лабораторных крыс рандомно распределялись на интактную и контрольную («декстрановый отёк») группы, референтные группы (ацетилсалициловая кислота и  нимесулид) и на десять опытных групп по исследуемым производным тиено[2,3-b]пиридина и 1,4-дигидропиридина. Противовоспалительная активность соединений в дозе 5 мг/кг оценивалась при моделировании острого «декстранового отёка» лапы крыс. Определение анальгетической активности проводилось в тесте горячей пластины на 130 крысах в сравнении с метамизолом натрия.

Результаты. Установлено, что 1,4-дигидропиридины AZ331 и AZ420, а также производное тиенопиридина AZ023 обладают отчётливо выраженной противовоспалительной активностью (в 2,5 раза эффективнее нимесулида и в 2,2 раза – ацетилсалициловой кислоты).

Отчётливо выраженную анальгетическую активность проявили соединения AZ023, AZ331 и AZ383. Время пребывания на разогретой пластине крыс экспериментальных групп, получавших с профилактической целью AZ331 и AZ383 соответственно в 9,56 и 9,93 раза больше аналогичного показателя в референтной группе. Животные, получавшие AZ023, характеризовались увеличением латентного времени реакции до 241,2 секунды, что выше такового в 14,53 раза у крыс, которым вводили метамизол натрия.

Заключение. Синтезированы и исследованы новые производные тиенопиридина и 1,4-дигидропиридина с установленной высокой противовоспалительной и болеутоляющей активностью, перспективные для дальнейших доклинических исследований.

1. Максимов М.Л. Актуальные вопросы эффективности и безопасности нестероидных противовоспалительных препаратов. Русский медицинский журнал. 2014; 28: 2015.

2. Trippella G, Ciarcia M, Martino M, Chiappini E. Prescribing controversies: An updated review and meta-analysis on combined/alternating use of ibuprofen and paracetamol in febrile children. Front Pediatr. 2019; 7: 217. doi: 10.3389/fped.2019.00217

3. Матвеев А.В., Крашенинников А.Е., Егорова Е.А., Коняева Е.И., Корянова К.Н. Нежелательные лекарственные реакции на нестероидные противовоспалительные препараты в педиатрической практике: исследование серии случаев по данным врачебных извещений в Республике Крым за 2010–2018 гг. Вопросы современной педиатрии. 2019; 18(3): 160-166. doi: 10.15690/vsp.v18i3.2032

4. Вельц Н.Ю., Журавлева Е.О., Букатина Т.М., Кутехова Г.В. Нестероидные противовоспалительные препараты: проблема безопасности применения. Безопасность и риск фармакотерапии. 2018; 6(1): 11-18. doi: 10.30895/2312-7821-2018-6-1-11-18

5. Костина И.Н., Огнев М.Ю. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) разной химической структуры для лечения послеоперационной боли: рандомизированное проспективное клиническое исследование. Проблемы стоматологии. 2017; 13(2): 45-48. doi: 10.18481/2077-7566-2017-13-2-45-48

6. Дядык А.И., Куглер Т.Е. Побочные эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов. Consilium Medicum. 2017; 19(12): 94-99. doi: 10.26442/2075-1753_19.12.94-99

7. Han MN, Nam JH, Noh E, Lee E-K. Gastrointestinal risk of non-steroidal anti-inflammatory drugs and gastroprotective agents used in the treatment of osteoarthritis in elderly patients: a nationwide retrospective cohort study. Int J Clin Pharmacol Ther. 2019; 57(11): 531-511. doi: 10.5414/CP203377

8. Bakhriansyah M, Souverein PC, Boer A, Klungel ОH. Risk of myocardial infarction associated with non-steroidal antiinflammatory drugs: Impact of additional confounding control for variables collected from self-reported data. J Clin Pharmac Ther. 2019; 44(4): 623-631. doi: 10.1111/jcpt.12836

9. Toshmatov BN, Teshaev SZ. Effect of non-steroidal antiinflammatory drugs on the mucous membrane of the stomach in experimental chronic atrophic gastritis. International Conference on Scientific Research and Advancements in Sciences. 2021; 6: 143-145.

10. Yet L. Privileged structures in drug discovery: Medicinal chemistry and synthesis. Hoboken, NJ: Wiley; 2018.

11. Krause A, Baumanii L, Sile L, Chernova L. Synthesis, cardiovascular activity, and electrochemical oxidation of nitriles of 5-ethoxycarbonyl-2-methylthio-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid. Chem Heterocyclic Compound. 2004; 40(7): 876-887. doi: 10.1023/B:COHC.0000044570.13567.74

12. Pedemonte N, Boido D, Moran O, Giampieri M, Mazzei M, Ravazzolo R, et al. Structure-activity relationship of 1,4-dihydropyridines as potentiators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator chloride channel. Mol Pharmacol. 2007; 72(1): 197-207. doi: 10.1124/mol.107.034702

13. Sepehri S, Sanchez HP, Fassihi A. Hantzsch-type dihydropyridines and Biginelli-type tetra-hydropyrimidines: A review of their chemotherapeutic activities. J Pharm Pharm Sci. 2015; 18(1):1. doi: 10.18433/J3Q01V

14. Khan MM, Khan S, Iqbal S. Recent developments in multicomponent synthesis of structurally diversified tetrahydropyridines. RSC Adv. 2016; 6(48): 42045-42061. doi: 10.1039/c6ra06767k

15. Khot S, Auti PB, Khedkar SA. Diversified synthetic pathway of 1,4-dihydropyridines: A class of pharmacologically important molecules. Mini Rev Med Chem. 2021; 21(2): 135. doi: 10.2174/1389557520666200807130215

16. Gouda MA, Hussein BH, Helal MH, Salem MA. Synthesis and medicinal importance of nicotinonitriles and their analogous. J Heterocycl Chem. 2018; 55(7): 1524. doi: 10.1002/jhet.3188

17. Бибик Е.Ю., Некраса И.А., Деменко А.В., Фролов К.А., Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., и др. Особенности влияния отдельных производных тетрагидропиридо[2,1-b] [1,3,5] тиадиазина на эффекты леводопы в тесте подвешивания за хвост. Кубанский научный медицинский вестник.. 2019; 18(3): 21-28. doi: 10.25207/1608-6228-2020-27-3-65-77

18. Krivokolysko DS, Dotsenko VV, Bibik EYu, Samokish AA, Venidiktova YuS, Frolov KA, et al. New 4-(2-furyl)-1,4- dihydronicotinonitriles and 1,4,5,6-tetrahydronicotinonitriles: Synthesis, structure, and analgesic activity. Russian Journal of General Chemistry. 2021; 91(9): 1646-1660. doi: 10.1134/S1070363221090073

19. Бибик И.В., Корокин М.В., Кривоколыско С.Г., Бибик Е.Ю., Фролов К.А., Доценко В.В. Определение острой пероральной токсичности отдельных производных тетрагидропиридонов и гексагидрохинолинов, производных а-цианотиоацетамида. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2019; 4: 96-103.

20. Gfeller D, Michielin O, Zoite V. Shaping the interaction landscape of bioactive molecules. Bioinformatics. 2013; 29(23): 3073-3079. doi: 10.1093/bioinformatics/btt540

21. Cheng F, Li W, Zhou Y, Shen J, Wu Z, Liu G, et al. AdmetSAR: A comprehensive source and free tool for assessment of chemical ADMET properties. J Chem Inf Model. 2012; 52(11): 3099-3105. doi: 10.1021/ci300367a

22. Лещинский А.Ф. Роль изменений биоэнергетики в механизме действия нестероидных противовоспалительных препаратов. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1976; 4: 436-438.

23. Наркевич А.Н., Виноградов К.А. Методы определения минимально необходимого объема выборки в медицинских исследованиях. Социальные аспекты здоровья населения. 2019; 65(6): 10. doi: 10.21045/2071-5021-2019-65-6-10

24. Makhoba XH, Viegas CJr, Mosa RA, Viegas FPD, Pooe O. Potential impact of the multi-target drug approach in the treatment of some complex diseases. Des Devel Ther. 2020; 11(14): 3235-3249. doi: 10.2147/DDDT.S257494