Роль циркулирующей микроРНК miR-19b в прогнозе исхода COVID-19

Обоснование. МикроРНК – короткие (20–22 нуклеотида) некодирующие РНК, обладающие способностью постранскрипционно регулировать экспрессию генов, рассматриваются в качестве регулятора системы врождённого иммунитета. Ранее был опубликован ряд работ, посвящённых предсказанию взаимодействия одноцепочечного (+)РНК-вируса SARS-CoV-2 c микроРНК человека, а также особенностям профиля циркулирующих микроРНК у пациентов с COVID-19 различной степени тяжести. Однако практически отсутствуют работы, анализирующие возможный вклад фактически циркулирующих в плазме крови микроРНК в тяжесть течения COVID-19.

Цель. Изучить особенности профиля микроРНК плазмы крови пациентов с различной тяжестью течения новой коронавирусной инфекции COVID-19 и оценить возможность взаимодействия микроРНК с геномом SARS-CoV-2.

Материалы и методы. Изучены результаты NGS-секвенирования микроРНК плазмы 3 выздоровевших и 8 умерших пациентов с крайне тяжёлой формой COVID-19. С помощью биоинформационных методов определены дифференциально представленные микроРНК, предсказаны места их связывания с геномом SARS-CoV-2.

Результаты. В данной работе продемонстрировано, что у пациентов, выздоровевших после крайне тяжёлой формы COVID-19, в плазме крови статистически значимо повышен уровень hsa-miR-19b-3p. Данная микроРНК составляет около 1,5 % от всех циркулирующих микроРНК, способна связываться с регионами SARS-CoV-2, кодирующими белки, подавляющие внутриклеточные механизмы иммунитета (NSP3, NSP9). Кроме того, данная микроРНК способна стимулировать функциональную активность и пролиферацию цитотоксических Т-лимфоцитов – одного из ключевых компонентов приобретённого клеточного иммунитета против SARS-CoV-2.

Заключение. Результаты исследования могут быть использованы при разработке противовирусных препаратов на основе РНК-интерференции, а также при разработке прогностических тест-систем для оптимизации тактики лечения пациентов с COVID-19.

1. Diamond MS, Kanneganti TD. Innate immunity: The first line of defense against SARS-CoV-2. Nat Immunol. 2022; 23(2): 165-176. doi: 10.1038/s41590-021-01091-0

2. Tam JCH, Jacques DA. Intracellular immunity: Finding the enemy within – how cells recognize and respond to intracellular pathogens. J Leukoc Biol. 2014; 96(2): 233-244. doi: 10.1189/jlb.4RI0214-090R

3. Leon-Icaza SA, Zeng M, Rosas-Taraco AG. microRNAs in viral acute respiratory infections: Immune regulation, biomarkers, therapy, and vaccines. ExRNA. 2019; 1(1): 1. doi: 10.1186/s41544018-0004-7

4. Usuelli V, Loretelli C, Seelam AJ, Pastore I, D’Addio F, Ben Nasr M, et al. Novel soluble mediators of innate immune system activation in solid allograft rejection. Transplantation. 2022; 106(3): 500-509. doi: 10.1097/TP.0000000000003834

5. Zou L, He J, Gu L, Shahror RA, Li Y, Cao T, et al. Brain innate immune response via miRNA-TLR7 sensing in polymicrobial sepsis. Brain Behav Immun. 2022; 100: 10-24. doi: 10.1016/j.bbi.2021.11.007

6. Huang J, Wang F, Argyris E, Chen K, Liang Z, Tian H, et al. Cellular microRNAs contribute to HIV-1 latency in resting primary CD4+ T lymphocytes. Nat Med. 2007; 13(10): 1241-1247. doi: 10.1038/nm1639

7. Ingle H, Kumar S, Raut AA, Mishra A, Kulkarni DD, Kameyama T, et al. The microRNA miR-485 targets host and influenza virus transcripts to regulate antiviral immunity and restrict viral replication. Sci Signal. 2015; 8(406): ra126. doi: 10.1126/scisignal.aab3183

8. Trobaugh DW, Gardner CL, Sun C, Haddow AD, Wang E, Chapnik E, et al. RNA viruses can hijack vertebrate microRNAs to suppress innate immunity. Nature. 2014; 506(7487): 245-248. doi: 10.1038/nature12869

9. Shimakami T, Yamane D, Jangra RK, Kempf BJ, Spaniel C, Barton DJ, et al. Stabilization of hepatitis C virus RNA by an Ago2miR-122 complex. Proc Natl Acad Sci USA. 2012; 109(3): 941-946. doi: 10.1073/pnas.1112263109

10. Gantier MP, Sadler AJ, Williams BRG. Fine‐tuning of the innate immune response by microRNAs. Immunol Cell Biol. 2007; 85(6): 458-462. doi: 10.1038/sj.icb.7100091

11. Iizasa H, Kim H, Kartika AV, Kanehiro Y, Yoshiyama H. Role of viral and host microRNAs in immune regulation of Epstein – Barr virus-associated diseases. Front Immunol. 2020; 11: 367. doi: 10.3389/fimmu.2020.00367

12. Khan MdAAK, Sany MdRU, Islam MdS, Islam ABMMdK. Epigenetic regulator miRNA pattern differences among SARSCoV, SARS-CoV-2, and SARS-CoV-2 world-wide isolates delineated the mystery behind the epic pathogenicity and distinct clinical characteristics of pandemic COVID-19. Front Genet. 2020; 11: 765. doi: 10.3389/fgene.2020.00765

13. Lukiw WJ. microRNA heterogeneity, innate-immune defense and the efficacy of SARS-CoV-2 infection – A commentary. ncRNA. 2021; 7(2): 37. doi: 10.3390/ncrna7020037

14. Nersisyan S, Engibaryan N, Gorbonos A, Kirdey K, Makhonin A, Tonevitsky A. Potential role of cellular miRNAs in coronavirus-host interplay. PeerJ. 2020; 8: e9994. doi: 10.7717/peerj.9994

15. Tang H, Gao Y, Li Z, Miao Y, Huang Z, Liu X, et al. The noncoding and coding transcriptional landscape of the peripheral immune response in patients with COVID‐19. Clin Transl Med. 2020; 10(6): e200. doi: 10.1002/ctm2.200

16. Madè A, Greco S, Vausort M, Miliotis M, Schordan E, Baksi S, et al. Association of miR-144 levels in the peripheral blood with COVID-19 severity and mortality. Sci Rep. 2022; 12(1): 20048. doi: 10.1038/s41598-022-23922-2

17. Loher P, Karathanasis N, Londin E, F. Bray P, Pliatsika V, Telonis AG, et al. IsoMiRmap: fast, deterministic and exhaustive mining of isomiRs from short RNA-seq datasets. Bioinformatics. 2021; 37(13): 1828-1838. doi: 10.1093/bioinformatics/btab016

18. Grimson A, Farh KKH, Johnston WK, Garrett-Engele P, Lim LP, Bartel DP. MicroRNA targeting specificity in mammals: Determinants beyond seed pairing. Mol Cell. 2007; 27(1): 91-105. doi: 10.1016/j.molcel.2007.06.017

19. Love MI, Huber W, Anders S. Moderated estimation of fold change and dispersion for RNA-seq data with DESeq2. Genome Biol. 2014; 15(12): 550. doi: 10.1186/s13059-014-0550-8

20. Shkurnikov MYu, Knyazev EN, Fomicheva KA, Mikhailenko DS, Nyushko KM, Saribekyan EK, et al. Analysis of plasma microRNA associated with hemolysis. Bull Exp Biol Med. 2016; 160(6): 748-750. doi: 10.1007/s10517-016-3300-y

21. Rasmussen KD, Simmini S, Abreu-Goodger C, Bartonicek N, Di Giacomo M, Bilbao-Cortes D, et al. The miR-144/451 locus is required for erythroid homeostasis. J Exp Med. 2010; 207(7): 1351-1358. doi: 10.1084/jem.20100458

22. Bartel DP. MicroRNAs: Genomics, biogenesis, mechanism, and function. Cell. 2004; 116(2): 281-297. doi: 10.1016/S00928674(04)00045-5

23. Russo F, Di Bella S, Bonnici V, Laganà A, Rainaldi G, Pellegrini M, et al. A knowledge base for the discovery of function, diagnostic potential and drug effects on cellular and extracellular miRNAs. BMC genomics. 2014; 15 Suppl 3: S4. doi: 10.1186/1471-2164-15-S3-S4

24. Kunej T, Godnic I, Ferdin J, Horvat S, Dovc P, Calin GA. Epigenetic regulation of microRNAs in cancer: An integrated review of literature. Mutat Res. 2011; 717(1-2): 77-84. doi: 10.1016/j.mrfmmm.2011.03.008

25. Weber JA, Baxter DH, Zhang S, Huang DY, Huang KH, Lee MJ, et al. The microRNA spectrum in 12 body fluids. Clin Chem. 2010; 56(11): 1733-1741. doi: 10.1373/clinchem.2010.147405

26. Fröhlich E, Mercuri A, Wu S, Salar-Behzadi S. Measurements of deposition, lung surface area and lung fluid for simulation of inhaled compounds. Front Pharmacol. 2016; 7: 181. doi: 10.3389/fphar.2016.00181

27. Makarova J, Turchinovich A, Shkurnikov M, Tonevitsky A. Extracellular miRNAs and cell–cell communication: Problems and prospects. Trends Biochem Sci. 2021; 46(8): 640-651. doi: 10.1016/j.tibs.2021.01.007

28. Banerjee AK, Blanco MR, Bruce EA, Honson DD, Chen LM, Chow A, et al. SARS-CoV-2 disrupts splicing, translation, and protein trafficking to suppress host defenses. Cell. 2020; 183(5): 1325e211339.e21. doi: 10.1016/j.cell.2020.10.004

29. Klatte N, Shields DC, Agoni C. Modelling the transitioning of SARS-CoV-2 nsp3 and nsp4 lumenal regions towards a more stable state on complex formation. Int J Mol Sci. 2022; 24(1): 720. doi: 10.3390/ijms24010720

30. Yin LB, Song CB, Zheng JF, Fu YJ, Qian S, Jiang YJ, et al. Elevated expression of miR-19b enhances CD8+ T cell function by targeting PTEN in HIV infected long term non-progressors with sustained viral suppression. Front Immunol. 2019; 9: 3140. doi: 10.3389/fimmu.2018.03140