Инфаркт-лимитирующая эффективность дельторфина-II при индуцированном диетой метаболическом синдроме у старых крыс

Обоснование. Разработка новых фармакологических агентов для защиты миокарда при реперфузионном повреждении является актуальной задачей современной физиологии и фармакологии.
Целью настоящего исследования явилось выявление потенциальной возможности защиты миокарда от реперфузионного повреждения при помощи введения агониста дельта-2 опиоидных рецепторов дельторфина-II перед началом реперфузии у старых крыс при индуцированном диетой метаболическом синдроме.
Методы. Исследование выполнено на крысах Вистар в возрасте до начала эксперимента 60 дней (молодые крысы) и 450 дней (старые крысы). Метаболический синдром (МетС) моделировали в течение 84 дней высокоуглеводной высокожировой диетой (16 % белков, 21 % жиров, 46 % углеводов) с заменой питьевой воды на 20%-й раствор фруктозы. Инфаркт миокарда воспроизводили 45-минутной коронароокклюзией с последующей 120-минутной реперфузией, определяли размер области некротизированного миокарда относительно размера зоны гипоперфузии. Агонист дельта-2 опиоидных рецепторов дельторфин-II вводили однократно внутривенно за 5 минут до окончания ишемии.
Результаты. Обнаружено, что моделирование коронароокклюзии и последующей реперфузии как в группе молодых, так и у старых крыс приводило к формированию инфаркта (некроза) миокарда, размер которого составлял 45 % от размера зоны риска. Применение дельторфина-II у старых крыс приводило к ограничению размера инфаркта до 27 %, то есть в 1,7 раза. Применение дельторфина-II у старых крыс с МетС способствовало снижению размера инфаркта до 30 % от размера зоны риска (в 1,5 раза).
Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о кардиопротекторной эффективности агониста дельта-2 опиоидных рецепторов дельторфина-II при старении и метаболическом синдроме у крыс. Эти данные могут служить основанием для проведения доклинических исследований дельторфина-II в качестве препарата для лечения острого инфаркта миокарда.

1. Megaly M, Pershad A, Glogoza M, Elbadawi A, Omer M, Saad M, et al. Use of intravascular imaging in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction. Cardiovasc Revasc Med. 2021; 30: 59-64. doi: 10.1016/j.carrev.2020.09.032

2. Мухомедзянов А.В., Маслов Л.Н., Овчинников М.В., Сидорова М.В., Пей Ж.М., Цибульников С.Ю., и др. Влияние дельторфина и его ретро-энантиоаналога на устойчивость сердца к действию ишемии и реперфузии. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2016; 162(9): 284-288. doi: 10.1007/s10517-017-3601-9

3. Dommermuth R, Ewing K. Metabolic syndrome: Systems thinking in heart disease. Prim Care. 2018; 45(1): 109-129. doi: 10.1016/j.pop.2017.10.003

4. Sperling LS, Mechanick JI, Neeland IJ, Herrick CJ, Després J-P, Ndumele CE, et al. The CardioMetabolic Health Alliance: Working toward a new care model for the metabolic syndrome. J Am Coll Cardiol. 2015; 66(9): 1050-1067. doi: 10.1016/j.jacc.2015.06.1328

5. Lind L, Sundström J, Ärnlöv J, Risérus U, Lampa E. A longitudinal study over 40 years to study the metabolic syndrome as a risk factor for cardiovascular diseases. Sci Rep. 2021; 11(1): 2978. doi: 10.1038/s41598-021-82398-8

6. Samson SL, Garber AJ. Metabolic syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am. 2014; 43(1): 1-23. doi: 10.1016/j.ecl.2013.09.009

7. Вильсон Н.И., Беленькая Л.В., Шолохов Л.Ф., Игумнов И.А., Наделяева Я.Г., Сутурина Л.В. Метаболический синдром: эпидемиология, критерии диагностики, расовые особенности. Acta biomedica scientifica. 2021; 6(4): 180-191. doi: 10.29413/ABS.2021-6.4.16

8. Gutiérrez-Cuevas J, Sandoval-Rodriguez A, Meza-Rios A, Monroy-Ramírez HC, Galicia-Moreno M, García-Bañuelos J, et al. Molecular mechanisms of obesity-linked cardiac dysfunction: An up-date on current knowledge. Cells. 2021; 10(3): 629. doi: 10.3390/cells10030629

9. Tofler GH, Muller JE, Stone PH, Willich SN, Davis VG, Poole WK, et al. Factors leading to shorter survival after acute myocardial infarction in patients ages 65 to 75 years compared with younger patients. Am J Cardiol. 1988; 62(13): 860-867. doi: 10.1016/0002-9149(88)90882-x

10. Strait JB, Lakatta EG. Aging-associated cardiovascular changes and their relationship to heart failure. Heart Failure Clinics. 2012; 8(1): 143-164. doi: 10.1016/j.hfc.2011.08.011

11. Logvinov SV, Naryzhnaya NV, Kurbatov BK, Gorbunov AS, Birulina YuG, Maslov LN, et al. High carbohydrate high fat diet causes arterial hypertension and histological changes in the aortic wall in aged rats: The involvement of connective tissue growth factors and fibronectin. Exp Gerontol. 2021; 154: 111543. doi: 10.1016/j.exger.2021.111543

12. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н. Опиоидные нейропептиды, стресс и адаптационная защита сердца. Томск: Изд-во Томского университета; 1994.

13. Maslov LN, Lishmanov YuB, Oeltgen PR, Barzakh EI, Krylatov AV, Govindaswami M, et al. Activation of peripheral δ2 opioid receptors increases cardiac tolerance to ischemia/reperfusion injury: Involvement of protein kinase C, NO-synthase, KATP channels and the autonomic nervous system. Life Sci. 2009; 84(19-20): 657-663. doi: 10.1016/j.lfs.2009.02.016

14. Alexandre-Santos B, Machado MV, Menezes AC, Velasco LL, Sepúlveda-Fragoso V, Vieira AB, et al. Exercise-induced cardiac opioid system activation attenuates apoptosis pathway in obese rats. Life Sci. 2019; 231: 116542. doi: 10.1016/j.lfs.2019.06.017

15. Zemljic-Harpf AE, See Hoe LE, Schilling JM, Zuniga-Hertz JP, Nguyen A, Vaishnav YJ, et al. Morphine induces physiological, structural, and molecular benefits in the diabetic myocardium. FASEB J. 2021; 35(3): e21407. doi: 10.1096/fj.201903233R

16. Zhang L, Guo H, Yuan F, Hong ZC, Tian YM, Zhang XJ, et al. Limb remote ischemia per-conditioning protects the heart against ischemia-reperfusion injury through the opioid system in rats. Can J Physiol Pharmacol. 2018; 96(1): 68-75. doi: 10.1139/cjpp-2016-0585

17. Kunecki M, Oleksy T, Biernat J, Kukla P, Szwajkos K, Podolec P, et al. Ischemic conditioning of human heart muscle depends on opioid-receptor system. Folia Med Cracov. 2017; 57(2): 31-39.

18. Xin W, Yang X, Rich TC, Krieg T, Barrington R, Cohen MV, et al. All preconditioning-related G protein-coupled receptors can be demonstrated in the rabbit cardiomyocyte. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2012; 17(2): 190-198. doi: 10.1177/1074248411416815

19. Verouhis D, Sörensson P, Gourine A, Henareh L, Persson J, Saleh N, et al. Long-term effect of remote ischemic conditioning on infarct size and clinical outcomes in patients with anterior ST-elevation myocardial infarction. Catheter Cardiovasc Interv. 2021; 97(3): 386-392. doi: 10.1002/ccd.28760

20. Andreadou I, Schulz R, Badimon L, Adameová A, Kleinbongard P, Lecour S, et al. Hyperlipidaemia and cardioprotection: Animal models for translational studies. Br J Pharmacol. 2020; 177(23): 5287-5311. doi: 10.1111/bph.14931

21. Penna C, Andreadou I, Aragno M, Beauloye C, Bertrand L, Lazou A, et al. Effect of hyperglycaemia and diabetes on acute myocardial ischaemia-reperfusion injury and cardioprotection by ischaemic conditioning protocols. Br J Pharmacol. 2020; 177(23): 5312-5335. doi: 10.1111/bph.14993

22. Oosterlinck W, Dresselaers T, Geldhof V, Nevelsteen I, Janssens S, Himmelreich U, et al. Diabetes mellitus and the metabolic syndrome do not abolish, but might reduce, the cardioprotective effect of ischemic postconditioning. J Thorac Cardiovasc Surg. 2013; 145(6): 1595-1602. doi: 10.1016/j.jtcvs.2013.02.016

23. Нарыжная Н.В., Логвинов С.В., Курбатов Б.К., Мухомедзянов А.В., Сиротина М.А., Чепелев С.Н., и др. Эффективность дистантного ишемического посткондиционирования миокарда у крыс с индуцированным метаболическим синдромом зависит от уровня лептина. Известия Национальной академии наук Беларуси. Серия медицинских наук. 2022; 19(1): 38-47. doi: 10.29235/1814-6023-2022-19-1-38-47

24. Baranyai T, Nagy CT, Koncsos G, Onódi Z, Károlyi-Szabó M, Makkos A, et al. Acute hyperglycemia abolishes cardioprotection by remote ischemic perconditioning. Cardiovasc Diabetol. 2015; 14: 151. doi: 10.1186/s12933-015-0313-1