Некоторые фармакогенетические аспекты гена ABCB1 в вариативности концентрации лопинавира / ритонавира у детей с ВИЧ-инфекцией: пилотное исследование

   Полиморфные варианты гена множественной лекарственной устойчивости (ABCB1 или MDR1) связаны с изменениями всасывания и транспорта препаратов в организме. Одним из субстратов переносчика ABCB1 является антиретровирусный препарат из класса ингибиторов протеазы – лопинавир.

   Цель работы. Исследовать влияние полиморфных вариантов C1236T и C3435T в гене ABCB1 на концентрацию лопинавира / ритонавира в плазме крови у детей и подростков, живущих с ВИЧ-инфекцией.
   Методы. Генотипы полиморфных вариантов гена ABCB1 идентифицированы у 136 ВИЧ-инфицированных детей и подростков, медиана возраста которых составила 10 лет с межквартильным диапазоном 7–12 лет. Измерение концентрации лопинавира / ритонавира в плазме проводилось из крови, взятой во время очередного планового приёма в рамках диспансерного наблюдения в ГБУЗ «Иркутский областной центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями», методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.
   Результаты. Средняя продолжительность приёма лопинавира / ритонавира в составе схемы антиретровирусной терапии составила 55 месяцев. Медиана вирусной нагрузки у пациентов составила 1 [1–2,03] log 10  копий/ мл; количество CD4 +  Т-клеток – 38,36 %. Частота встречаемости аллелей 3435T и 1236T гена ABCB1 составила ~50 %. У носителей генотипа 3435ТТ медиана концентрации лопинавира через 2 и 12 часов после приёма препаратов составляла 5050,8 [3615,8–5847,7] и 2665,5 [216–4896,3] нг/мл соответственно. У носителей генотипа 1236TТ медиана концентрации лопинавира через 2 и 12 часов составила 4913,5 [3355,1–5733,7] и 3290,6 [159,1–4972,5] нг/мл соответственно.
   Выводы. В ходе исследования не выявлено значительной связи между носительством генотипов С3435T и С1236T гена ABCB1 и концентрациями лопинавира и ритонавира через 2 и 12 часов после приёма препарата.

1. UNAIDS. Информационный бюллетень. Глобальная статистика по ВИЧ. URL: https://www.unaids.org/ru/resources/fact-sheet [дата доступа: 10. 01. 2021].

2. Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора. ВИЧ-инфекция в Российской Федерации в 2019 г. URL: http://aids-centr.perm.ru/images/hiv_in_rf_30.06.2021.pdf [дата доступа: 10. 01. 2022].

3. Guidelines for managing advanced HIV disease and rapid initiation of antiretroviral therapy. Geneva: World Health Organization; 2017.

4. Saag M. S., Benson C. A., Gandhi R. T., Hoy J. F., Landovitz R. J., Mugavero M. J., et al. Antiretroviral drugs for treatment and prevention of HIV infection in adults: 2018 recommendations of the International Antiviral Society – USA Panel. JAMA. 2018; 320 (4): 379-396. doi: 10.1001/jama.2018.8431

5. Petrova A., Vaniarkina A., Plotnikova J., Rychkova L., Moskaleva E. Impact of combined antiretroviral prophylaxis on health outcomes in HIV exposed neonates. Arch Dis Child. 2019; 104 (S3): R.A4. doi: 10.1136/archdischild-2019-epa.9

6. Рашидова М. А. ВИЧ и беременность: реалии XXI века / М. А. Рашидова [и др.] // Сибирский научный медицинский журнал. – 2022. – 42 (2): 10-17. doi: 10.18699/SSMJ20220202

7. Лещенко О. Я. Репродуктивные нарушения и их патогенетические механизмы у ВИЧ-инфицированных женщин / О. Я. Лещенко, Е. В. Генич // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. – 2019. – 11 (4): 20-29. doi: 10.22328/2077-9828-2019-11-4-20-29

8. Sigaloff K. C., Calis J. C., Geelen S. P., van Vugt M., de Wit T. F. HIV-1-resistance-associated mutations after failure of first-line antiretroviral treatment among children in resource-poor regions: A systematic review. Lancet Infect Dis. 2011; 11 (10): 769-779. doi: 10.1016/S1473-3099(11)70141-4

9. Zhao Y., Mu W., Harwell J., Zhou H., Sun X., Cheng Y., et al. Drug resistance profiles among HIV-1-infected children experiencing delayed switch and 12-month efficacy after using second-line antiretroviral therapy: An observational cohort study in rural China. J Acquir Immune Defic Syndr. 2011; 58 (1): 47-53. doi: 10.1097/QAI.0b013e318229f2a2

10. Самбялова А. Ю. Роль фармакогенетики в безопасности и эффективности терапии ингибиторами протеаз ВИЧ-инфицированных пациентов / А. Ю. Самбялова [и др.] // Acta biomedica scientifica. – 2021. – 6 (6-2): 113-124. doi: 10.29413/ABS.2021-6.6-2.12

11. Relling M. V., Evans W. E. Pharmacogenomics in the clinic. Nature. 2015; 526 (7573): 343-350. doi: 10.1038/nature15817

12. Национальная ассоциация специалистов по профилактике, диагностике и лечению ВИЧ-инфекции. ВИЧ-инфекция у детей: клинические рекомендации. – М., 2020.

13. Cianfriglia M., Dupuis M. L., Molinari A., Verdoliva A., Costi R., Galluzzo C. M., et al. HIV-1 integrase inhibitors are substrates for the multidrug transporter MDR1-P-glycoprotein. Retrovirology. 2007; 4: 17. doi: 10.1186/1742-4690-4-17

14. Albermann N., Schmitz-Winnenthal F. H., Z’graggen K., Volk C., Hoffmann M. M., Haefeli W. E., et al. Expression of the drug transporters MDR1 / ABCB1, MRP1 / ABCC1, MRP2 / ABCC2, BCRP / ABCG2, and PXR in peripheral blood mononuclear cells and their relationship with the expression in intestine and liver. Biochem Pharmacol. 2005; 70 (6): 949-958. doi: 10.1016/j.bcp.2005.06.018

15. Ford J., Hoggard P. G., Owen A., Khoo S. H., Back D. J. A simplified approach to determining P-glycoprotein expression in peripheral blood mononuclear cell subsets. J Immunol Methods. 2003; 274 (1-2): 129-137. doi: 10.1016/s0022-1759(02)00509-4

16. Coelho A. V., Silva S. P., de Alencar L. C., Stocco G., Crovella S., Brandão L. A., et al. ABCB1 and ABCC1 variants associated with virological failure of first-line protease inhibitors antiretroviral regimens in Northeast Brazil patients. J Clin Pharmacol. 2013; 53 (12): 1286-1293. doi: 10.1002/jcph.165

17. Fellay J., Marzolini C., Meaden E. R., Back D. J., Buclin T., Chave J. P., et al. Response to antiretroviral treatment in HIV-1-infected individuals with allelic variants of the multidrug resistance transporter 1: A pharmacogenetics study. Lancet. 2002; 359 (9300): 30-36. doi: 10.1016/S0140-6736(02)07276-8

18. Brumme Z. L., Dong W. W., Chan K. J., Hogg R. S., Montaner J. S., O’Shaughnessy M. V., et al. Influence of polymorphisms within the CX3CR1 and MDR-1 genes on initial antiretroviral therapy response. AIDS. 2003; 17 (2): 201-208. doi: 10.1097/00002030-200301240-00010

19. Hitzl M., Drescher S., van der Kuip H., Schäffeler E., Fischer J., Schwab M., et al. The C3435T mutation in the human MDR1 gene is associated with altered efflux of the P-glycoprotein substrate rhodamine 123 from CD56+ natural killer cells. Pharmacogenetics. 2001; 11 (4): 293-298. doi: 10.1097/00008571-200106000-00003

20. Ma Q., Brazeau D., Zingman B. S., Reichman R. C., Fischl M. A., Gripshover B. M., et al. Multidrug resistance 1 polymorphisms and trough concentrations of atazanavir and lopinavir in patients with HIV. Pharmacogenomics. 2007; 8 (3): 227-235. doi: 10.2217/14622416.8.3.227

21. Баирова Т. А. Фармакогенетика антиретровирусной терапии у детей и подростков: Свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2021621961 Рос. Федерация / Т. А. Баирова [и др.] – № 2021621872. – заявл. 09. 09. 2021; опубл. 15. 09. 2021.

22. Баирова Т. А. Распространенность полиморфных вариантов гена ABCB1 среди коренных популяций Сибири / Т. А. Баирова [и др.] // Генетика. – 2022. – 58 (1): 68-75. doi: 10.31857/S0016675821110023

23. Sychev D. A., Shuev G. N., Suleymanov S. S., Ryzhikova K. A., Mirzaev K. B., Grishina E. A., et al. Comparison of CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ABCB1, and SLCO1B1 gene-polymorphism frequency in Russian and Nanai populations. Pharmgenomics Pers Med. 2017; 10: 93-99. doi: 10.2147/PGPM.S129665

24. Kim R. B., Leake B. F., Choo E. F., Dresser G. K., Kubba S. V., Schwarz U. I., et al. Identification of functionally variant MDR1 alleles among European Americans and African Americans. Clin Pharmacol Ther. 2001; 70 (2): 189-199. doi: 10.1067/mcp.2001.117412

25. Hoffmeyer S., Burk O., von Richter O., Arnold H. P., Brockmöller J., Johne A., et al. Functional polymorphisms of the human multidrug-resistance gene: multiple sequence variations and correlation of one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000; 97 (7): 3473-3478. doi: 10.1073/pnas.97.7.3473

26. Leschziner G. D., Andrew T., Pirmohamed M., Johnson M. R. ABCB1 genotype and PGP expression, function and therapeutic drug response: A critical review and recommendations for future research. Pharmacogenomics J. 2007; 7 (3): 154-179. doi: 10.1038/sj.tpj.6500413

27. Estrela R. de C., Ribeiro F. S., Barroso P. F., Tuyama M., Gregório S. P., Dias-Neto E., et al. ABCB1 polymorphisms and the concentrations of lopinavir and ritonavir in blood, semen and saliva of HIV-infected men under antiretroviral therapy. Pharmacogenomics. 2009; 10 (2): 311-318. doi: 10.2217/14622416.10.2.311

28. Winzer R., Langmann P., Zilly M., Tollmann F., Schubert J., Klinker H., et al. No influence of the P-glycoprotein genotype (MDR1 C3435T) on plasma levels of lopinavir and efavirenz during antiret-roviral treatment. Eur J Med Res. 2003; 8 (12): 531-534.

29. Rakhmanina N. Y., Neely M. N., Van Schaik R. H., Gordish-Dressman H. A., Williams K. D., Soldin S. J., et al. CYP3A5, ABCB1, and SLCO1B1 polymorphisms and pharmacokinetics and virologic outcome of lopinavir/ritonavir in HIV-infected children. Ther Drug Monit. 2011; 33 (4): 417-424. doi: 10.1097/FTD.0b013e318225384f

30. Liu X., Ma Q., Zhao Y., Mu W., Sun X., Cheng Y., et al. Impact of single nucleotide polymorphisms on plasma concentrations of efavirenz and lopinavir/ritonavir in Chinese children infected with the human immunodeficiency virus. Pharmacotherapy. 2017; 37 (9): 1073-1080. doi: 10.1002/phar.1988

31. Bellusci C. P., Rocco C., Aulicino P., Mecikovsky D., Curras V., Hegoburu S., et al. Influence of MDR1 C1236T polymorphism on lopinavir plasma concentration and virological response in HIV-1-infected children. Gene. 2013; 522 (1): 96-101. doi: 10.1016/j.gene.2013.03.020