Роль некоторых липидов и их метаболитов в программируемой клеточной гибели

В последние годы понимание механизмов, участвующих в регуляции сигнальных путей липоапоптоза, значительно расширилось. Однако многие механизмы индукции апоптоза липидами, а также молекулами, опосредующими внутриклеточные и системные сигналы, принадлежащие АФК/фермент-зависимым метаболитам фосфолипидов, до конца не ясны.

В обзоре обобщены современные представления о механизмах индукции апоптотической гибели клеток некоторыми липидными молекулами. Литературный поиск осуществляли в базе данных «PubMed», «eLIBRARY» с использованием ключевых слова: «апоптоз», «липиды», «жирные кислоты», «эйкозаноиды», «активные формы кислорода».

Дана краткая характеристика сигнальных путей апоптоза. Показана роль активных форм кислорода и зависимых от них продуктов перекисного окисления липидов в регулировании основных сигнальных путей апоптоза. Особое внимание уделено продукту метаболизма фосфолипидов – 4-гидрок-синоненалю.

Продемонстрированы про- и антиапоптотические эффекты некоторых простагландинов. Представлены аргументы, согласно которым простагландины серий J и D являются проапоптотическими в большинстве клеток, и данный эффект зависит от активации простаноидного рецептора DP2 и от снижения активности киназы AKT. Напротив, простагландины серии E и гидроксиэйкозатетраеновая кислота действуют противоположно простагландинам серии J и D, снижая уровень апоптоза за счёт активации AKT и увеличения экспрессии белка Bcl-2.

Дана оценка роли отдельных жирных кислот, участвующих в процессе инициации и трансдукции проапоптотического и антиапоптотического сигнала. Показано, что насыщенные жирные кислоты обладают максимальным повреждающим потенциалом, чем их ненасыщенные аналоги.

Глубокое понимание и расшифровка механизмов, с помощью которых липиды и их метаболиты модулируют активацию сигнальных путей запрограммированной гибели клеток, может помочь в разработке терапевтических стратегий предотвращения ряда заболеваний, связанных с нарушением регуляции апоптоза.

1. Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, Abrams JM, Adam D, Agostinis P, et al. Molecular mechanisms of cell death: Recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018. Cell Death Differ. 2018; 25(3): 486-541. doi: 10.1038/s41418-017-0012-4

2. Green DR, Levine B. To be or not to be? How selective autophagy and cell death govern cell fate. Cell. 2014; 157(1): 65-75. doi: 10.1016/j.cell.2014.02.049

3. Xu X, Lai Y, Hua ZC. Apoptosis and apoptotic body: Disease message and therapeutic target potentials. Biosci Rep. 2019; 39(1): BSR20180992. doi: 10.1042/BSR20180992

4. Греков ИС, Кондратюк РБ. Некроптоз: новая форма программируемой гибели клеток (обзор литературы). Медикосоциальные проблемы семьи. 2020; 25(3): 83-89.

5. Деев РВ, Билялов АИ, Жампеисов ЕМ. Современные представления о клеточной гибели. Гены и клетки. 2018; 13(1): 6-19. doi: 10.23868/201805001

6. Huang C, Freter C. Lipid metabolism, apoptosis and cancer therapy. Int J Mol Sci. 2015; 16(1): 924-949. doi: 10.3390/ijms16010924

7. Новиков В.С., Шустов Е.Б. Современные представления о механизмах клеточной гибели. Вестник образования и развития науки Российской академии естественных наук. 2021; 25(4): 15-27. doi: 10.26163/RAEN.2021.20.91.002

8. Исрапилова А.И., Османова П.М., Гаджиева А.К., Магомедова К.М. Современные представления о роли митохондрий в функционировании клетки. Международный студенческий научный вестник. 2020; 5: 17.

9. Глухов А.И., Грызунова Г.Н., Усай Л.И., Алейникова Т.Л., Черникова Н.В., Бурт А.Ю. Роль апоптоза в патологии некоторых критических состояниях. General Reanimatology. 2019; 15(2): 79-98. doi: 10.15660/1813-9779-2019-2-79-98

10. Jastrząb A, Gęgotek A, Skrzydlewska E. Cannabidiol regulates the expression of keratinocyte proteins involved in the inflammation process through transcriptional regulation. Cells. 2019; 8(8): 827. doi: 10.3390/cells8080827

11. Aubrey BJ, Kelly GL, Janic A, Herold MJ, Strasser A. How does p53 induce apoptosis and how does this relate to p53-mediated tumour suppression? Cell Death Differ. 2018; 25(1): 104-113. doi: 10.1038/cdd.2017.169

12. Su LJ, Zhang JH, Gomez H, Murugan R, Hong X, Xu D, et al. Reactive oxygen species-induced lipid peroxidation in apoptosis, autophagy, and ferroptosis. Oxid Med Cell Longev. 2019; 2019: 5080843. doi: 10.1155/2019/5080843

13. Шлапакова Т.И., Костин Р.К, Тягунова Е.Е. Активные формы кислорода: участие в клеточных процессах и развитии патологии. Биоорганическая химия. 2020; 46(5): 446-485. doi: 10.31857/S013234232005022X

14. Kagan VE, Tyurina YY, Sun WY, Vlasova II, Dar H, Tyurin VA, et al. Redox phospholipidomics of enzymatically generated oxygenated phospholipids as specifi signals of programmed cell death. Free Radic Biol Med. 2020; 147: 231-241. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2019.12.028

15. Мокрецова М.Ю., Тумасова М.Ю. Роль мембранных фосфолипидов в жизнедеятельности клеток и их связь с заболеваниями нервной системы. Авиценна. 2020; 58: 22-29.

16. Lee BR, Paing MH, Sharma-Walia N. Cyclopentenone prostaglandins: biologically active lipid mediators targeting inflammation. Front Physiol. 2021; 12: 640374. doi: 10.3389/fphys.2021.640374

17. Sharma A, Sharma R, Chaudhary P, Vatsyayan R, Pearce V, Jeyabal P-VS, et al. 4-Hydroxynonenal induces p53-mediated apoptosis in retinal pigment epithelial cells. Arch Biochem Biophys. 2008; 480(2): 85-94. doi: 10.1016/j.abb.2008.09.016

18. Shearn CT, Fritz KS, Reigan P, Petersen DR. Modification of Akt2 by 4-hydroxynonenal inhibits insulin-dependent Akt signaling in HepG2 cells. Biochemistry. 2011; 50(19): 3984-3996. doi: 10.1021/bi200029w

19. Ji G, Yu N, Xue X, Li Z. 4-Hydroxy-2-nonenal induces apoptosis by inhibiting AKT signaling in human osteosarcoma cells. ScientificWorldJournal. 2014; 2014: 873525. doi: 10.1155/2014/873525

20. Abarikwu SO, Pant AB, Farombi EO. 4-Hydroxynonenal induces mitochondrial-mediated apoptosis and oxidative stress in SH-SY5Y human neuronal cells. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2012; 110(5): 441-448. doi: 10.1111/j.1742-7843.2011.00834.x

21. Ji Y, Dai Z, Wu G, Wu Z. 4-Hydroxy-2-nonenal induces apoptosis by activating ERK1/2 signaling and depleting intracellular glutathione in intestinal epithelial cells. Sci Rep. 2016; 6: 32929. doi: 10.1038/srep32929

22. Jin X, Wang C, Wu W, Liu T, Ji B, Zhou F. Cyanidin-3-glucoside alleviates 4-hydroxyhexenal-induced NLRP3 inflammasome activation via JNK-c-Jun/AP-1 pathway in human retinal pigment epithelial cells. J Immunol Res. 2018; 2018: 5604610. doi: 10.1155/2018/5604610

23. Barrera G, Pizzimenti S, Daga M, Dianzani C, Arcaro A, Cetrangolo GP, et al. Lipid peroxidation-derived aldehydes, 4-hydroxynonenal and malondialdehyde in aging-related disorders. Antioxidants (Basel). 2018; 7(8): 102. doi: 10.3390/antiox7080102

24. Luo H, Zhai L, Yang H, Xu L, Liu J, Liang H, et al. Dichloroacetonitrile induces cytotoxicity through oxidative stress-mediated and p53-dependent apoptosis pathway in LO2 cells. Toxicol Mech Methods. 2017; 27(8): 575-581. doi: 10.1080/15376516.2017.1337257

25. Шичкова Ю.С. Роль путей клеточной сигнализации в развитии последствий окислительного стресса. Научный электронный журнал Меридиан. 2020; 3(37): 6-8.

26. Sun J, Wei X, Lu Y, Cui M, Li F, Lu J, et al. Glutaredoxin 1 (GRX1) inhibits oxidative stress and apoptosis of chondrocytes by regulating CREB/HO-1 in osteoarthritis. Mol Immunol. 2017; 90: 211-218. doi: 10.1016/j.molimm.2017.08.006

27. Wójcik P, Žarković N, Gęgotek A, Skrzydlewska E. Involvement of metabolic lipid mediators in the regulation of apoptosis. Biomolecules. 2020; 10(3): 402. doi: 10.3390/biom10030402

28. Syta-Krzyżanowska A, Jarocka-Karpowicz I, Kochanowicz J, Turek G, Rutkowski R, Gorbacz K, et al. F2-isoprostanes and F4neuroprostanes as markers of intracranial aneurysm development. Adv Clin Exp Med. 2018; 27(5): 673-680. doi: 10.17219/acem/68634

29. Irazabal MV, Torres VE. Reactive oxygen species and redox signaling in chronic kidney disease. Cells. 2020; 9(6): 1342. doi: 10.3390/cells9061342

30. Srinivas US, Tan BWQ, Vellayappan BA, Jeyasekharan AD. ROS and the DNA damage response in cancer. Redox Biol. 2019; 25: 101084. doi: 10.1016/j.redox.2018.101084

31. Bauer J, Ripperger A, Frantz S, Ergün S, Schwedhelm E, Benndorf RA. Pathophysiology of isoprostanes in the cardiovascular system: Implications of isoprostane-mediated thromboxane A2 receptor activation. Br J Pharmacol. 2014; 171(13): 3115-3131. doi: 10.1111/bph.12677

32. Koyani CN, Windischhofer W, Rossmann C, Jin G, Kickmaier S, Heinzel FR, et al. 15-deoxy-Δ12, 14-PGJ2 promotes inflammation and apoptosis in cardiomyocytes via the DP2/ MAPK/TNFα axis. Int J Cardiol. 2014; 173(3): 472-480. doi: 10.1016/j.ijcard.2014.03.086

33. Zhu F, Wang P, Kontrogianni-Konstantopoulos A, Konstantopoulos K. Prostaglandin (PG)D2 and 15-deoxy-Δ12,14-PGJ2, but not PGE2, mediate shear-induced chondrocyte apoptosis via protein kinase A-dependent regulation of polo-like kinases. Cell Death Differ. 2010; 17(8): 1325-1334. doi: 10.1038/cdd.2010.13

34. Luo G, Li F, Li X, Wang Z-G, Zhang B. TNF-α and RANKL promote osteoclastogenesis by upregulating RANK via the NFκB pathway. Mol Med Rep. 2018; 17(5): 6605-6611. doi: 10.3892/mmr.2018.8698

35. Sperandio M, Demasi APD, Martinez EF, Saad SO, Pericole FV, Vieira KP, et al. 15d-PGJ2 as an endoplasmic reticulum stress manipulator in multiple myeloma in vitro and in vivo. Exp Mol Pathol. 2017; 102(3): 434-445. doi: 10.1016/j.yexmp.2017.05.003

36. Zuo S, Kong D, Wang C, Liu J, Wang Y, Wan Q, et al. CRTH2 promotes endoplasmic reticulum stress-induced cardiomyocyte apoptosis through m-calpain. EMBO Mol Med. 2018; 10(3): e8237. doi: 10.15252/emmm.201708237

37. Inceoglu B, Bettaieb A, Haj FG, Gomes AV, Hammock BD. Modulation of mitochondrial dysfunction and endoplasmic reticulum stress are key mechanisms for the wide-ranging actions of epoxy fatty acids and soluble epoxide hydrolase inhibitors. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2017; 133: 68-78. doi: 10.1016/j.prostaglandins.2017.08.003

38. Yue L, Haroun S, Parent J-L, de Brum-Fernandes AJ. Prostaglandin D(2) induces apoptosis of human osteoclasts through ERK1/2 and Akt signaling pathways. Bone. 2014; 60: 112-121. doi: 10.1016/j.bone.2013.12.011

39. Koyani CN, Windischhofer W, Rossmann C, Jin G, Kickmaier S, Heinzel FR, et al. 15-deoxy-Δ12, 14-PGJ2 promotes inflammation and apoptosis in cardiomyocytes via the DP2/ MAPK/TNFα axis. Int J Cardiol. 2014; 173(3): 472-480. doi: 10.1016/j.ijcard.2014.03.086

40. Kalouche G, Boucher C, Coste A, Debussche L, Orsini C, Baudouin C, et al. Prostaglandin EP2 receptor signaling protects human trabecular meshwork cells from apoptosis induced by ER stress through down-regulation of p53. Biochim Biophys Acta. 2016; 1863(9): 2322-2332. doi: 10.1016/j.bbamcr.2016.06.008

41. Li F, You Y, Zhu H. 15-HETE protects pulmonary artery smooth muscle cells against apoptosis via SIRT1 regulation during hypoxia. Biomed Pharmacother. 2018; 108: 325-330. doi: 10.1016/j.biopha.2018.07.166

42. Liu Q, Tan W, Che J, Yuan D, Zhang L, Sun Y, et al. 12-HETE facilitates cell survival by activating the integrin-linked kinase/ NF-κB pathway in ovarian cancer. Cancer Manag Res. 2018; 10: 5825-5838. doi: 10.2147/CMAR.S180334

43. Dhanasekaran A, Bodiga S, Gruenloh S, Gao Y, Dunn L, Falck JR, et al. 20-HETE increases survival and decreases apoptosis in pulmonary arteries and pulmonary artery endothelial cells. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009; 296(3): H777-H786. doi: 10.1152/ajpheart.01087.2008

44. Omori K, Morikawa T, Kunita A, Nakamura T, Aritake K, Urade Y, et al. Lipocalin-type prostaglandin D synthase-derived PGD2 attenuates malignant properties of tumor endothelial cells. J Pathol Bacteriol. 2018; 244(1): 84-96. doi: 10.1002/path.4993

45. Anta B, Pérez-Rodríguez A, Castro J, García-Domínguez CA, Ibiza S, Martínez N, et al. PGA1-induced apoptosis involves specific activation of H-Ras and N-Ras in cellular endomembranes. Cell Death Dis. 2016; 7(7): e2311. doi: 10.1038/cddis.2016.219

46. Peng WH, Wang JL, Ren Y, Gao YX, Li G, Wang Y. Inhibitory effects of PGA1 and TRI on the apoptosis of cardiac microvascular endothelial cells of rats. Exp Ther Med. 2017; 14(5): 4288-4292. doi: 10.3892/etm.2017.5079

47. Lee SB, Lee S, Park JY, Lee SY, Kim HS. Induction of p53dependent apoptosis by prostaglandin A2. Biomolecules. 2020; 10(3): 492. doi: 10.3390/biom10030492.

48. Sramek J, Němcová-Fürstová V, Kovář J. Molecular mechanisms of apoptosis induction and its regulation by fatty acids in pancreatic β-cells. Int J Mol Sci. 2021; 22(8): 4285. doi: 10.3390/ijms22084285

49. Кафарова И.В. Взаимоотношения между свободнорадикальными реакциями в живой клетке. Spirit Time. 2019; 4-1(16): 4-7.

50. Zou Y, Kong M. Tetrahydroxy stilbene glucoside alleviates palmitic acid-induced inflammation and apoptosis in cardiomyocytes by regulating miR-129-3p/Smad3 signaling. Cell Mol Biol Lett. 2019; 24: 5. doi: 10.1186/s11658-018-0125-x

51. Liang Z, Yuan Z, Guo J, Wu J, Yi J, Deng J, et al. Ganoderma lucidum polysaccharides prevent palmitic acid-evoked apoptosis and autophagy in intestinal porcine epithelial cell line via restoration of mitochondrial function and regulation of MAPK and AMPK/Akt/mTOR signaling pathway. Int J Mol Sci. 2019; 20(3): 478. doi: 10.3390/ijms20030478

52. Татарский В.В. Липоапоптоз: механизм программируемой гибели клеток при действии липидов. Иммунология гемопоэза. 2017; 15(2): 33-51.

53. Yang L, Guan G, Lei L, Lv Q, Liu S, Zhan X, et al. Palmitic acid induces human osteoblast-like Saos-2 cell apoptosis via endoplasmic reticulum stress and autophagy. Cell Stress Chaperones. 2018; 23(6): 1283-1294. doi: 10.1007/s12192-018-0936-8

54. Alnahdi A, John A, Raza H. Augmentation of glucotoxicity, oxidative stress, apoptosis and mitochondrial dysfunction in HepG2 cells by palmitic acid. Nutrients. 2019; 11(9): 1979. doi: 10.3390/nu11091979

55. Zeng X, Zhu M, Liu X, Chen X, Yuan Y, Li L, et al. Oleic acid ameliorates palmitic acid induced hepatocellular lipotoxicity by inhibition of ER stress and pyroptosis. Nutr Metab (Lond). 2020; 17: 11. doi: 10.1186/s12986-020-0434-8

56. Ahn JH, Kim MH, Kwon HJ, Choi SY, Kwon HY. Protective effects of oleic acid against palmitic acid-induced apoptosis in pancreatic ar42j cells and its mechanisms. Korean J Physiol Pharmacol. 2013; 17(1): 43-50. doi: 10.4196/kjpp.2013.17.1.43

57. Lee DM, Sevits KJ, Battson ML, Wei Y, Cox-York KA, Gentile CL. Monounsaturated fatty acids protect against palmitate-induced lipoapoptosis in human umbilical vein endothelial cells. PLoS One. 2019; 14(12): e0226940. doi: 10.1371/journal.pone.0226940

58. Urso CJ, Zhou H. Palmitic acid lipotoxicity in microglia cells is ameliorated by unsaturated fatty acids. Int J Mol Sci. 2021; 22(16): 9093. doi: 10.3390/ijms22169093

59. Liu T, Chen XM, Sun JY, Jiang XS, Wu Y, Yang S, et al. Palmitic acid-induced podocyte apoptosis via the reactive oxygen speciesdependent mitochondrial pathway. Kidney Blood Press Res. 2018; 43(1): 206-219. doi: 10.1159/000487673

60. Martínez L, Torres S, Baulies A, Alarcón-Vila C, Elena M, Fabriàs G, et al. Myristic acid potentiates palmitic acid-induced lipotoxicity and steatohepatitis associated with lipodystrophy by sustaning de novo ceramide synthesis. Oncotarget. 2015; 6(39): 41479-41496. doi: 10.18632/oncotarget.6286

61. Lee CH, Lee SD, Ou HC, Lai SC, Cheng YJ. Eicosapentaenoic acid protects against palmitic acid-induced endothelial dysfunction via activation of the AMPK/eNOS pathway. Int J Mol Sci. 2014; 15(6): 10334-10349. doi: 10.3390/ijms150610334

62. Descorbeth M, Figueroa K, Serrano-Illán M, De León M. Protective effect of docosahexaenoic acid on lipotoxicity-mediated cell death in Schwann cells: Implication of PI3K/AKT and mTORC2 pathways. Brain Behav. 2018; 8(11): e01123. doi: 10.1002/brb3.1123

63. Montero ML, Liu JW, Orozco J, Casiano CA, De Leon M. Docosahexaenoic acid protection against palmitic acid-induced lipotoxicity in NGF-differentiated PC12 cells involves enhancement of autophagy and inhibition of apoptosis and necroptosis. J Neurochem. 2020; 155(5): 559-576. doi: 10.1111/jnc.15038