Эффективность и безопасность применения ингаляций ультранизких доз мелфалана в лечении госпитализированных пациентов с COVID-19

Одним из важнейших компонентов терапии COVID-19 является подавление гиперергического иммунного ответа. Остро стоит вопрос об определении оптимальной тактики противовоспалительной терапии, характеризующейся высокой эффективностью и безопасностью. Впервые в мире апробирован метод лечения COVID-19-ассоциированного поражения лёгких ингаляциями ультранизких (нецитотоксичных) доз алкилирующего препарата мелфалана, на основании предшествующих экспериментальных, доклинических данных и положительного клинического опыта применения этого метода при тяжёлой бронхиальной астме.

Цель исследования: оценить эффективность и безопасность ингаляций ультранизких доз мелфалана у госпитализированных пациентов с COVID-19-ассоциированным поражением лёгких.

Материалы и методы. Было проведено проспективное, открытое, сравнительное исследование, слепое для центрального эксперта. Включены 60 взрослых пациентов, из которых 30 человек, последовательно поступивших в стационар, получали ингаляции 0,1 мг мелфалана через небулайзер 1 раз в сутки в течение 7 дней. Тридцать пациентов группы контроля подбирались независимым экспертом ретроспективно с использованием созданного компьютерного алгоритма подбора «близких» пациентов. Данные оценивались по принципу «case-control». Первичными конечными точками являлись оценка изменения по Шкале клинического улучшения ВОЗ и оценка динамики одышки по модифицированной шкале Борга. Вторичными – оценка нежелательных явлений, динамики показателей клинического, биохимического и иммунологического анализов крови, динамики картины компьютерной томографии лёгких с начала ингаляций в группе мелфалана и с соответствующего дня в группе контроля.

Результаты и обсуждение. Ингаляции мелфалана приводили к статистически значимому улучшению клинического состояния пациентов по шкале ВОЗ, снижению интенсивности одышки на 7-й день лечения и к моменту выписки, статистически значимому противовоспалительному эффекту. Нежелательные явления и динамика лабораторных показателей не отличались от группы контроля.

Заключение. Метод лечения COVID-19 ингаляциями ультранизких доз алкилирующего препарата мелфалан является безопасным и приводит к статистически значимому улучшению клинического состояния госпитализированных пациентов с COVID-19-ассоциированным поражением лёгких.

1. WHO Coronavirus (COVID-19) Dashboard. URL: https://covid19.who.int [date of access: 03.03.2022].

2. Szmigiera M. Impact of the coronavirus pandemic on the global economy – Statistics & Facts. URL: https://www.statista.com/topics/6139/covid-19-impact-on-the-global-economy [date of access: 03.03.2022].

3. Временные методические рекомендации Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение коронавирусной инфекции (COVID-19)», версия 15 от 22.02.2022. URL: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/059/392/original/%D0%92%D0%9C%D0%A0_COVID-19_V15.pdf [дата доступа: 03.03.2022].

4. Calderón-Parra J, Múñez-Rubio E, Fernández-Cruz A, García Sánchez MC, Maderuelo-González E, López-Dosil M, et al. Incidence, clinical presentation, relapses and outcome of SARSCoV-2 infection in patients treated with anti-CD20 monoclonal antibodies. Clin Infect Dis. 2021; ciab700. doi: 10.1093/cid/ciab700

5. Salesi M, Shojaie B, Farajzadegan Z, Salesi N, Mohammadi E. TNF-α blockers showed prophylactic effects in preventing COVID-19 in patients with rheumatoid arthritis and seronegative spondyloarthropathies: A case-control study. Rheumatol Ther. 2021; 8(3): 1355-1370. doi: 10.1007/s40744-021-00342-8

6. Duarte MBO, Leal F, Argenton JLP, Carvalheira JBC. Outcomes of COVID-19 patients under cytotoxic cancer chemotherapy in Brazil. Cancers (Basel). 2020; 12(12): 3490. doi: 10.3390/cancers12123490

7. Цветов В.М., Бурашникова И.С., Сычев Д.А., Поддубная И.В. Возможность и перспективы применения препаратов из группы цитостатиков у пациентов с COVID-19 на примере циклофосфамида. Фарматека. 2021; 28(1): 10-13. doi: 10.18565/pharmateca.2021.1.10-13

8. Revannasiddaiah S, Devadas SK, Palassery R, Pant NK, Maka VV. A potential role for cyclophosphamide in the mitigation of acute respiratory distress syndrome among patients with SARS-CoV-2. Med Hypotheses. 2020; 144: 109850. doi: 10.1016/j.mehy.2020.109850

9. Pukhalsky AL, Shmarina GV. Stimulatory and protective effects of alkylating agent applied in ultra-low concentrations. Pharmacology. 2000; 62(3): 129-132. doi: 10.1159/000056084

10. Пухальский А.Л., Шмарина Г.В., Алёшкин В.А. Ультранизкие дозы мелфалана снижают тяжесть экспериментального колита у мышей. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2006; 142(10): 418-422.

11. Pukhalsky A, Toptygina A, Khaudukov S. Interleukin-2 receptor β chain as a possible target for low doses of mafosfamide. Mediators Inflamm. 1995; 4(3): 175-180. doi: 10.1155/S0962935195000287

12. Pukhalsky AL, Shmarina GV, Alioshkin V, Sabelnikov A. Alkylating drugs applied in non-cytotoxic doses as a novel compounds targeting inflammatory signal pathway. Biochem Pharmacol. 2006; 72(11): 1432-1438. doi: 10.1016/j.bcp.2006.03.008

13. Соколов Е.И., Пухальский А.Л., Зыков К.А., Шмарина Г.В., Матько Л.Ю., Демидов Ю.И. и др. Иммуномодулирующие эффекты ингаляций ультра низких доз алкилирующего цитостатика мелфалана у больных бронхиальной астмой. Пульмонология. 2002; 5: 81-86.

14. Pukhalsky A, Zykov K. Ultra-low doses of Melphalan in the treatment of patients with severe asthma: Basis of new approach. 3rd Congress of European Region International Union against Tuberculosis and Lung Diseases (IUATLD) Suppl. Book. 2004: 206.

15. Временные методические рекомендации Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение коронавирусной инфекции (COVID-19)», версия 6 от 28.04.2020. URL: https://static-1.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/116/original/28042020_%D0%9CR_COVID-19_v6.pdf [дата доступа: 03.03.2022].

16. Временные методические рекомендации Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение коронавирусной инфекции (COVID-19)», версия 7 от 03.06.2020. URL: http://edu.rosminzdrav.ru/fileadmin/user_upload/specialists/COVID-19/MR_COVID-19_v7.pdf [дата доступа: 03.03.2022].

17. Временные методические рекомендации Минздра-ва России «Профилактика, диагностика и лечение коронавирусной инфекции (COVID-19)», версия 8 от 03.09.2020. URL: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/051/777/original/030902020_COVID-19_v8.pdf [дата доступа: 03.03.2022].

18. Временные методические рекомендации Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение коронавирусной инфекции (COVID-19)», версия 9 от 26.10.2020. URL: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/052/548/original/%D0%9C%D0%A0_COVID-19_%28v.9%29.pdf [дата доступа: 03.03.2022].

19. Зыков К.А. Клинико-иммунологические и морфологические изменения при терапии бронхиальной астмы иммунодепрессивными препаратами: дисс. … д-ра мед. наук. М.; 2009.