Активность генов рецепторов к паратиреоидному гормону в биоптатах Ligamentum flavum пациентов со стенозирующими процессами позвоночного канала и дурального мешка на поясничном уровне

Рецепторы к паратиреоидному гормону PTH1R и PTH2R мало изучены при патологии позвоночника и могут быть вовлечены в процессы как эктопической оссификации связок позвоночника, так и фиброзного разрастания внеклеточного матрикса, а также в другие, ещё не известные, процессы, протекающие в патологическом очаге.

Цель работы. В интраоперационных образцах Ligamentum flavum пациентов со  стенозирующими процессами позвоночного канала и дурального мешка поясничного  отдела позвоночника исследовать экспрессию генов, кодирующих рецепторы к  паратиреоидному гормону, и оценить взаимосопряжённость с экспрессией других генов, активных в соединительной ткани в условиях развивающейся патологии.

Материалы и методы. Исследования жёлтой связки проведены у 33 пациентов (17  женщин, 16 мужчин) со стенозирующими процессами позвоночного канала и дурального мешка поясничного отдела позвоночника. Выделенная из биоматериала РНК (реагенты Qiagen, Германия), подвергалась обратной транскрипции, ставили полимеразную цепную реакцию с кДНК (реагенты Promega, США) с использованием термоциклера CFX96 (Biorad, США) со специально подобранными специфичными праймерами.

Результаты. В интраоперационных образцах Ligamentum flavum пациентов со  стенозирующими процессами позвоночного канала и дурального мешка впервые  обнаружена и оценена экспрессия генов, кодирующих рецепторы к паратиреоидному  гормону PTH1R и PTH2R, и выявлена их взаимосвязь с активностью генов, кодирующих рецепторы к эстрадиолу (ESR1 и ESR2) и FGFR3. Впервые обнаружены общие  особенности экспрессии генов PTH1R и PTH2R, а также их различия. Доказано, что  интенсивность экспрессии рецепторов к паратиреоидному гормону в интраоперационных биоптатах Ligamentum flavum не зависит от возраста, половой принадлежности, а также от наличия костно-хрящевых узлов по результатам МРТ. Выявлена взаимообусловленность дифференциальных изменений экспрессии генов  рецепторного аппарата, принимающих участие в метаболизме тканей Ligamentum flavum.

1. Lan X, Gao J, Xu JZ, Liu XM. Treatment of ossification of Ligamentum flavum complicated with lumbar spinal stenosis. Zhongguo Gu Shang. 2017; 30(2): 175-178. doi: 10.3969/j.issn.1003-0034.2017.02.016

2. Ye S, Kwon WK, Bae T, Kim S, Lee JB, Cho TH, et al. CCN5 reduces Ligamentum flavum hypertrophy by modulating the TGF-β pathway. J Orthop Res. 2019; 37(12): 2634-2644. doi: 10.1002/jor.24425

3. Haig AJ, Adewole A, Yamakawa KSJ, Kelemen B, Aagesen AL. The Ligamentum flavum at L4-5: relationship with anthropomorphic factors and clinical findings in older persons with and without spinal disorders. PMR. 2012; 4(1): 23-29.

4. Rahimizadeh A, Soufiani H, Amirzadeh M, Rahimizadeh Sh. Ossification of the Ligamentum flavum of the lumbar spine in Caucasians: case series. J Spine Neurosurg. 2017; 6(5). doi: 10.4172/2325-9701.1000283

5. Mori T, Sakai Y, Kayano M, Matsuda A, Oboki K, Matsumoto K. MicroRNA transcriptome analysis on hypertrophy of Ligamentum flavum in patients with lumbar spinal stenosis. Spine Surg Relat Res. 2017; 1(4): 211-217. doi: 10.22603/ssrr.1.2017-0023

6. Qu X, Chen Z, Fan D, Sun C, Zeng Y, Hou X, et al. Notch signaling pathways in human thoracic ossification of the Ligamentum flavum. J Orthop Res. 2016; 34(8): 1481-1491. doi: 10.1002/jor.23303

7. Le Maitre CL, Richardson SM, Baird P, Freemont AJ, Hoyland JA. Expression of receptors for putative anabolic growth factors in human intervertebral disc: implications for repair and regeneration of the disc. J Pathol. 2005; 207(4): 445-452. doi: 10.1002/path.1862

8. Guo W, Zhang B, Li Y, Duan HQ, Sun C, Xu YQ, et al. Gene expression profile identifies potential biomarkers for human intervertebral disc degeneration. Mol Med Rep. 2017; 16(6): 8665-8672. doi: 10.3892/mmr.2017.7741

9. Hong J, Yan J, Chen J, Li S, Huang Y, Huang Z, et al. Identification of key potential targets for TNF-α/TNFR1-related intervertebral disc degeneration by bioinformatics analysis. Connect Tissue Res. 2020; 26: 1-11. doi: 10.1080/03008207.2020.1797709

10. Северин Е.С. (ред.). Биохимия: учебник. М.: ГЭОТАРМЕД; 2003.

11. Bringhurst FR. PTH receptors and apoptosis in osteocytes. J Musculoskelet Neuronal Interact. 2002; 2(3): 245-251.

12. Åkesson K, Tenne M, Gerdhem P, Luthman H, McGuigan FE. Variation in the PTH2R gene is associated with age-related degenerative changes in the lumbar spine. J Bone Miner Metab. 2015; 33(1): 9-15. doi: 10.1007/s00774-013-0550-x

13. Galloway TS, Fletcher T, Thomas OJ, Lee BP, Pilling LC, Harries LW. PFOA and PFOS are associated with reduced expression of the parathyroid hormone 2 receptor (PTH2R) gene in women. Chemosphere. 2015; 120: 555-562. doi: 10.1016/j.chemosphere.2014.09.066

14. Bisello A, Manen D, Pierroz DD, Usdin TB, Rizzoli R, Ferrari SL. Agonist-specific regulation of parathyroid hormone (PTH) receptor type 2 activity: structural and functional analysis of PTHand tuberoinfundibular peptide (TIP) 39-stimulated desensitization and internalization. Mol Endocrinol. 2004; 18(6): 1486-1498. doi: 10.1210/me.2003-0487

15. Sato E, Zhang LJ, Dorschner RA, Adase CA, Choudhury BP, Gallo RL. Activation of parathyroid hormone 2 receptor induces decorin expression and promotes wound repair. J Invest Dermatol. 2017; 137(8): 1774-1783. doi: 10.1016/j.jid.2017.03.034

16. Dimitrov EL, Petrus E, Usdin TB. Tuberoinfundibular peptide of 39 residues (TIP39) signaling modulates acute and tonic nociception. Exp Neurol. 2010; 226(1): 68-83. doi: 10.1016/j.expneurol.2010.08.004

17. Tsuda MC, Yeung HM, Kuo J, Usdin TB. Incubation of fear is regulated by TIP39 peptide signaling in the medial nucleus of the amygdala. J Neurosci. 2015; 35(35): 12152-12161. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1736-15.2015

18. Dobolyi A, Palkovits M, Usdin TB. The TIP39-PTH2 receptor system: unique peptidergic cell groups in the brainstem and their interactions with central regulatory mechanisms. Prog Neurobiol. 2010; 90(1): 29-59. doi: 10.1016/j.pneurobio.2009.10.017

19. Panda D, Goltzman D, Jüppner H, Karaplis AC. TIP39/parathyroid hormone type 2 receptor signaling is a potent inhibitor of chondrocyte proliferation and differentiation. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009; 297(5): E1125-E1136. doi: 10.1152/ajpendo.00254.2009

20. Bagó AG, Dimitrov E, Saunders R, Seress L, Palkovits M, Usdin TB, et al. Parathyroid hormone 2 receptor and its endogenous ligand tuberoinfundibular peptide of 39 residues are concentrated in endocrine, viscerosensory and auditory brain regions in macaque and human. Neuroscience. 2009; 162(1): 128-147. doi: 10.1016/j.neuroscience.2009.04.054

21. Dimitrov EL, Kuo J, Kohno K, Usdin TB. Neuropathic and inflammatory pain are modulated by tuberoinfundibular peptide of 39 residues. Proc Natl Acad Sci USA. 2013; 110(32): 13156-13161. doi: 10.1073/pnas.1306342110

22. Родионова Л.В., Самойлова Л.Г., Шурыгина И.А., Скляренко О.В., Животенко А.П., Кошкарева З.В., и др. Особенности реакций ацетилирования у больных со стенозирующим процессом позвоночного канала и дурального мешка поясничного отдела позвоночника в зависимости от выраженности оссификации Ligamentum flavum. Патогенез. 2020; 13(3): 45-52. doi: 10.25557/2310-0435.2020.03.45-52

23. Bai M, Yin H, Zhao J, Li Y, Wu Y. miR-182-5p overexpression inhibits chondrogenesis by down-regulating PTHLH. Cell Biol Int. 2019; 43(3): 222-232. doi: 10.1002/cbin.11047