Фармакогенетические аспекты в терапии сахарного диабета 2-го типа

Значимую роль в развитии заболевания и в эффективности фармакотерапии сахарного диабета 2-го типа играют генетические факторы. Представляют интерес полиморфизмы генов, как ответственных за метаболизм (гены цитохрома P450), транспортировку препаратов (SLC22A1), так и за фармакодинамический ответ (TCF7L2, KCNJ11). В работе проанализирована роль полиморфизмов генов KCNJ11, TCF7L2, SLC22A1, SLC22A3, CYP2C9, CYP2C8, PPARγ в эффективности фармакотерапии сахарного диабета 2-го типа. Аллель Т полиморфизма гена KCNJ11 rs2285676 и аллель G полиморфизма rs5218 ассоциированы с ответом на терапию иДПП-4, а наличие аллеля А полиморфизма rs5210 выступает предиктором плохого ответа терапию иДПП-4.
Оценивалось значение полиморфизма rs7903146 гена TCF7L2 у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, принимающих линаглиптин. Линаглиптин значимо снижал уровень HbA1c при всех трёх генотипах rs7903146 (CC: –0,82 %; СТ: –0,77 %; TT: –0,57 %). Значимо меньший эффект от терапии наблюдался при генотипе ТТ.
Изучен полиморфизм rs622342 гена SLC22A1 и его связь с эффективностью метформина. Исследования показали, что носители варианта АА имели среднее снижение HbA1c на 0,53 %, гетерозиготные пациенты – снижение на 0,32 %, а носители минорного варианта СС имели увеличение на 0,2 % уровня HbA1c. Отмечено значимое влияние полиморфизмов CYP2C9 на фармакокинетические параметры препаратов сульфонилмочевины. Носительство аллеля *2 значимо снижает метаболизм глибенкламида: гомозиготные носители имели клиренс на 90 % ниже, чем гомозиготные носители дикого варианта.
Исследования подтвердили связь аллельных вариантов Thr394Thr и Gly482Ser гена PPARγ с более высокой эффективностью препарата росиглитазон.
В настоящей статье представлены различные полиморфизмы генов, способных влиять как на кинетику препарата, так и на фармакодинамический ответ. Именно персонализированный поход, основанный, в том числе, на знании вариантов полиморфизмов, позволит выбрать наиболее эффективный препарат с транспарентной кинетикой для каждого конкретного пациента.

1. Дедов И.И., Мельниченков Г.А., Фадеев В.Ф. Эндокринология. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2007.

2. Буряковская А.А., Исаева А.С. Сахарный диабет: роль генетических факторов в развитии заболевания. Международный эндокринологический журнал. 2017; 13(1): 85-94. doi: 10.22141/2224-0721.13.1.2017.96763

3. Астахова А.В., Афанасьев В.В., Бабак С.В., Батищева Г.А., Батурин В.А., Белоусов Ю.Б., и др. Клиническая фармакология: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2014.

4. Хохлов А.Л., Яворский А.Н., Игнатьев В.С., Синицина О.А., Степанов И.О., Воронина Е.А., и др. Культура безопасности лекарственной терапии. Ярославль: Ремдер; 2011.

5. Стародубов В.И., Каграманян И.Н., Хохлов А.Л., Лошаков Л.А., Борисенко О.В., Коробов Н.В., и др. Оценка медицинских технологий. Международный опыт. М.: Ассоциация международных фармацевтических производителей; 2012.

6. Хохлов А.Л., Лилеева Е.Г., Синицина О.А., Спешилова С.А., Демарина С.М., Шитов Л.Н. Проблемы проведения биоаналитической части исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в России. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2014; (1): 37-43.

7. Хохлов А.Л., Рыска М., Кукес В.Г., Писачкова М., Печена М., Яворский А.Н., и др. Теоретические и практические основы проведения исследований воспроизведённых лекарственных препаратов. Москва, Ярославль, Прага: ООО Фотолайф; 2017.

8. Herzberg-Schafer S, Heni M, Stefan N, Häring HU, Fritsche A. Impairment of GLP1-induced insulin secretion: role of genetic background, insulin resistance and hyperglycaemia. Diabetes Obes Metab. 2012; 14(s3): 85-90. doi: 10.1111/j.1463-1326.2012.01648.x

9. Fatehi M, Raja M, Carter C, et al. The ATP-sensitive K (+) channel ABCC8 S1369A type 2 diabetes risk variant increases MgATPase activity. Diabetes. 2012; 61(1): 241-249. doi: 10.2337/db11-0371

10. Шорохова П.Б., Загородникова К.А., Баранов В.Л., Ворохобина Н.В. Значение полиморфизма в генах KCNJ11, ABCC8 и TCF7L2 для ответа на терапию основными группами пероральных сахароснижающих препаратов. Фармакогенетика и фармакогеномика. 2018; (1): 9-14. doi: 10.24411/2588-0527-2018-10002

11. Inzucchi SE, McGuire DK. New drugs for the treatment of diabetes: part II: Incretin-based therapy and beyond. Circulation. 2008; 117(4): 574-584. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.735795

12. Chacra AR, Tan GH, Apanovitch A, Ravichandran S, List J, Chen R. Saxagliptin added to a submaximal dose of sulphonylurea improves glycaemic control compared with uptitration of sulphonylurea in patients with type 2 diabetes: a randomised controlled trial. Int J Clin Pract. 2009; 63(9): 1395-1406. doi: 10.1111/j.1742-1241.2009.02143.x

13. Jamaluddin JL, Huri HZ, Vethakkan SR. Clinical and genetic predictors of dipeptidyl peptidase-4 inhibitor treatment response in Type 2 diabetes mellitus. Pharmacogenomics. 2016; 17(8): 867-881. doi: 10.2217/pgs-2016-0010

14. Bennett K, James C, Hussain K. Pancreatic β-cell KATP channels: hypoglycaemia and hyperglycaemia. Rev Endocr Metab Disord. 2010; 11(3): 157-163. doi: 10.1007/s11154-010-9144-2

15. Mao H, Li Q, Gao S. Meta-analysis of the relationship between common type 2 diabetes risk gene variants with gestational diabetes mellitus. PLoS One. 2012; 7(9): e45882. doi: 10.1371/journal.pone.0045882

16. Ali O. Genetics of type 2 diabetes. World J Diabetes. 2013; 4(4): 114-123. doi: 10.4239/wjd.v4.i4.114

17. Qiu L, Na R, Xu R, Wang S, Sheng H, Wu W, et al. Quantitative assessment of the effect of KCNJ11 gene polymorphism on the risk of type 2 diabetes. PLoS One. 2014; 9(4): e93961. doi: 10.1371/journal.pone.0093961

18. Qin LJ, Lv Y, Huang QY. Meta-analysis of association of common variants in the KCNJ11-AB-CC8 region with type 2 diabetes. Genetics and Molecular Research. 2013; 12(3): 2990-3002. doi: 10.4238/2013.August.20.1

19. Cejkova P, Novota P, Cerna M, Kolostova K, Novakova D, Kucera P, et al. KCNJ11 E23K polymorphism and diabetes mellitus with adult onset in Czech patients. Folia Biol (Praha). 2007; 53(5): 173-175.

20. Lyssenko V, Jonsson A, Almgren P, Pulizzi N, Isomaa B, Tuomi T, et al. Clinical risk factors, DNA variants, and the development of type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 359(21): 2220-2232. doi: 10.1056/NEJMoa0801869

21. Cauchi S, Nead KT, Choquet H, Horber F, Potoczna N, Balkau B, et al. The genetic susceptibility to type 2 diabetes may be modulated by obesity status: implications for association studies. BMC Med Genet. 2008; 9: 45. doi: 10.1186/14712350-9-45

22. Chauhan G, Spurgeon CJ, Tabassum R, Bhaskar S, Kulkarni SR, Mahajan A, Chavali S, et al. Impact of common variants of PPARG, KCNJ11, TCF7L2, SLC30A8, HHEX, CDKN2A, IGF2BP2, and CDKAL1 on the risk of type 2 diabetes in 5,164 Indians. Diabetes. 2010; 59(8): 2068-2074. doi: 10.2337/db09-1386

23. Takeuchi F, Serizawa M,Yamamoto K, Fujisawa T, Nakashima E, Ohnaka K, et al. Confirmation of multiple risk loci and genetic impacts by a genome-wide association study of type 2 diabetes in the Japanese population. Diabetes. 2009; 58(7): 1690-1699. doi: 10.2337/db08-1494

24. Alsmadi O, Al-Rubeaan K, Wakil SM, Imtiaz F, Mohamed G, Al-Saud H, et al. Genetic study of Saudi diabetes (GSSD): significant association of the KCNJ11 E23K polymorphism with type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2008; 24(2): 137-140. doi: 10.1002/dmrr.777

25. Ezzidi I, Mtiraoui N, Cauchi S, Vaillant E, Dechaume A, Chaieb M, et al. Contribution of type 2 diabetes associated loci in the Arabic population from Tunisia: a case-control study. BMC Med Genet. 2009; 10: 33. doi: 10.1186/1471-2350-10-33

26. Koo BK, Cho YM, Park BL, Cheong HS, Shin HD, Jang HC, et al. Polymorphisms of KCNJ11 (Kir6.2 gene) are associated with Type 2 diabetes and hypertension in the Korean population. Diabet Med. 2007; 24(2): 178-186. doi: 10.1111/j.1464-5491.2006.02050.x

27. Сорокина Е.Ю., Погожева А.В., Пескова Е.В., Макурина О.Н., Батурин А.К. Изучение ассоциации полиморфизма rs5219 гена KCNJ11 с риском развития сахарного диабета 2-го типа. Альманах клинической медицины. 2016; 44(4); 414-421. doi: 10.18786/2072-0505-2016-44-4-414-421

28. Шорохова П.Б., Баранов В.Л., Ворохобина Н.В., Матезиус И.Ю., Башнина Е.Б., Яковенко К.А. Фармакогенетические аспекты терапии вилдаглиптином у больных с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа. Медицинский вестник Юга России. 2019; 10(3): 83-90. doi: 10.21886/2219-8075-2019-10-3-83-90

29. Miyazaki Y, Mahankali A, Matsuda M, Mahankali S, Hardies J, Cusi K, et al. Effect of pioglitazone on abdominal fat distribution and insulin sensitivity in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87(6): 2784-2791. doi: 10.1210/jcem.87.6.8567

30. Zimdahl H, Ittrich C, Graefe-Mody U, Boehm BO, Mark M, Woerle HJ, et al. Influence of TCF7L2 gene variants on the therapeutic response to the dipeptidylpeptidase-4 inhibitor linagliptin. Diabetologia. 2014; 57(9): 1869-1875. doi: 10.1007/s00125-014-3276-y

31. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. (ред.) Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Клинические рекомендации. 9-й выпуск. Москва; 2019. doi: 10.14341/DM221S1

32. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа проблемы и решения. Т. 8. 3-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2017.

33. Баранов В.Л., Ворохобина Н.В., Абулула М., Загородникова К.А., Топанова А.А. Клиническое значение полиморфизма rs622342 гена slc22a1 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при терапии метформином. Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. 2015; 7(1): 22-27.

34. Prager R, Shernthaner G, Graf H. Effect of metformin on peripheral insulin sensitivity in non-insulin dependent diabetes mellitus. Diabete Metab. 1986; 12(6): 346-350.

35. Kerb R, Brinkmann U, Chatskaia N, Gorbunov D, Gorboulev V, Mornhinweg E, et al. Identification of genetic variations of the human organic cation transporter hOCT1 and their functional consequences. Pharmacogenetics 2002; 12(8): 591-595. doi: 10.1097/00008571-200211000-00002

36. Arimany-Nardi C, Koepsell H, Pastor-Anglada M. Role of SLC22A1 polymorphic variants in drug disposition, therapeutic responses and drug–drug interactions. Pharmacogenomics Journal. 2015; 15(6): 473-487. doi: 10.1038/tpj.2015.78

37. Becker ML, Visser LE, van Schaik RHN, Hofman A, Uitterlinden AG, Stricker BHC. Genetic variation in the organic cation transporter 1 is associated with metformin response in patients with diabetes mellitus. Pharmacogenomics Journal. 2009; 9(4): 242-247. doi: 10.1038/tpj.2009.15

38. Tkáč I, Klimcakova L, Javorsky M, Fabianová M, Schroner Z, Hermanová H, et al. Pharmacogenomic association between a variant in SLC47A1 gene and therapeutic response to metformin in Type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2013; 15(2): 189-191. doi: 10.1111/j.1463-1326.2012.01691.x

39. Umamaheswaran G, Praveen RG, Damodaran SE, Das AK, Adithan C. Influence of SLC22A1 rs622342 genetic polymorphism on metformin response in South Indian type 2 diabetes mellitus patients. Clin Exp Med. 2015; 15(4): 511-517. doi: 10.1007/s10238-014-0322-5

40. Chen L, Pawlikowski B, Schlessinger A, More SS, Stryke D, Johns SJ, et al. Role of organic cation transporter 3 (SLC22A3) and its missense variants in the pharmacologic action of metformin. Pharmacogenet Genomics. 2010; 20(11): 687-699. doi: 10.1097/FPC.0b013e32833fe789

41. Pedersen RS, Damkier P, Brosen K. The effects of human CYP2C8 genotype and fluvoxamine on the pharmacokinetics of rosiglitazone in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2006; 62(6): 682-689. doi: 10.1111/j.1365-2125.2006.02706.x

42. Шорохова П.Б., Загородникова К.А., Баранов В.Л., Ворохобина Н.В., Мурзина А.А., Абулула М., и др. Влияние полиморфизма RS7903146 гена TCF7L2 на терапевтический эффект гликлазида у больных сахарным диабетом 2 типа. Биомедицинский журнал Medline.ru. 2018; 19: 743-756.

43. Holstein A, Hahn M, Korner A, Stumvoll M, Kovacs P. TCF7L2 and therapeutic response to sulfonylureas in patients with type 2 diabetes. BMC Med Genet. 2011; 12: 30. doi: 10.1186/1471-2350-12-30

44. Javorský M, Babjaková E, Klimčáková L, Schroner Z, Židzik J, Štolfová M, et al. Association between TCF7L2 Genotype and Glycemic Control in Diabetic Patients Treated with Gliclazide. Int J Endocrinol. 2013; 2013: 374858. doi: 10.1155/2013/374858

45. Javorsky M, Klimcakova L, Schroner Z, Zidzik J, Babjakova E, Fabianova M, et al. KCNJ11 gene E23K variant and therapeutic response to sulfonylureas. Eur J Intern Med. 2012; 23(3): 245-249. doi: 10.1016/j.ejim.2011.10.018

46. Suzuki K, Yanagawa T, Shibasaki T, Kaniwa N, Hasegawa R, Tohkin M. Effect of CYP2C9 genetic polymorphisms on the efficacy and pharmacokinetics of glimepiride in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2006; 72(2): 148-154. doi: 10.1016/j.diabres.2005.09.019

47. Zhou K, Donnelly L, Burch L, Tavendale R, Doney AS, Leese G, et al. Loss-of-Function CYP2C9 Variants Improve Therapeutic Response to Sulfonylureas in Type 2 Diabetes: A Go-DARTS Study. Clin Pharmacol Ther. 2010; 87(1): 52-56. doi:10.1038/clpt.2009.176

48. Swen JJ, Wessels JA, Krabben A, Assendelft WJ, Guchelaar HJ. Effect of CYP2C9 polymorphisms on prescribed dose and time-to-stable dose of sulfonylureas in primary care patients with Type 2 diabetes mellitus. Pharmacogenomics. 2010; 11(11): 1517-1523. doi: 10.2217/pgs.10.121

49. Niemi M, Cascorbi I, Timm R, Kroemer HK, Neuvonen PJ, Kivistö KT. Glyburide and glimepiride pharmacokinetics in subjects with different CYP2C9 genotypes. Clin Pharmacol Ther. 2002; 72(3): 326-332. doi: 10.1067/mcp.2002.127495

50. Kirchheiner J, Brockmoller J, Meineke I, Bauer S, Rohde W, Meisel C, et al. Impact of CYP2C9 amino acid polymorphisms on glyburide kinetics and on the insulin and glucose response in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther. 2002; 71(4): 286-296. doi: 10.1067/mcp.2002.122476

51. Rosenkranz B. Pharmacokinetic basis for the safety of glimepiride in risk groups of NIDDM patients. Horm Metab Res. 1996; 28(9): 434-439. doi: 10.1055/s-2007-979833

52. Dawed AY, Zhou K, Pearson ER. Pharmacogenetics in type 2 diabetes: influence on response to oral hypoglycemic agents. Pharmgenomics Pers Med. 2016; 9: 17-29. doi: 10.2147/PGPM.S84854

53. Blüher M, Lübben G, Paschke R. Analysis of the relationship between the Pro12Ala variant in the PPAR-gamma2 gene and the response rate to therapy with pioglitazone in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2003; 26(3): 825-831. doi: 10.2337/diacare.26.3.825

54. Kang ES, Park SY, Kim HJ, Kim CS, Ahn CW, Cha BS, et al. Effects of Pro12Ala polymorphism of peroxisome proliferator- activated receptor gamma2 gene on rosiglitazone response in type 2 diabetes. Clin Pharmacol Ther. 2005; 78(2): 202-208. doi: 10.1016/j.clpt.2005.04.013

55. Snitker S, Watanabe RM, Ani I, Xiang AH, Marroquin A, Ochoa C, et al. Changes in insulin sensitivity in response to troglitazone do not differ between subjects with and without the common, functional Pro12Ala peroxisome proliferator-activated receptor-gamma2 gene variant: results from the Troglitazone in Prevention of Diabetes (TRIPOD) study. Diabetes Care. 2004; 27(6): 1365-1368. doi: 10.2337/diacare.27.6.1365

56. Singh S, Usman K, Banerjee M. Pharmacogenetic studies update in type 2 diabetes mellitus. World J Diabetes. 2016; 7(15): 302-315. doi: 10.4239/wjd.v7.i15.302

57. Kirchheiner J, Thomas S, Bauer S, Tomalik-Scharte D, Hering U, Doroshyenko O, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of rosiglitazone in relation to CYP2C8 genotype. Clin Pharmacol Ther. 2006; 80(6): 657-667. doi: 10.1016/j.clpt.2006.09.008

58. Hruska M, Cheong JA, Amico JA, Langaee TY, Frye RF. Effect of CYP2C8 genotype on rosiglitazone pharmacokinetics. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2005; 77(2): P36-P36. doi: 10.1016/j.clpt.2004.12.029

59. Лилеева Е.Г., Хохлов А.Л Фармакоэпидемиологическое исследование лечения и профилактики гипертонических кризов на догоспитальном этапе. Качественная клиническая практика. 2006; (1): 46-50.

60. Mancia G, Omboni S, Chazova I, Bokarev I, Libov I, Stryuk R, et al. Effects of the lercanidipine – enalapril combination vs. the corresponding monotherapies on home blood pressure in hypertension: evidence from a large database. J Hypertens. 2016; 34(1): 139-148. doi: 10.1097/HJH.0000000000000767

61. Курочкина О.Н., Спасский А.А., Хохлов А.Л. Течение инфаркта миокарда с позиций гендерных различий: результаты ретроспективного исследования. Проблемы женского здоровья. 2012; 7(3): 18-23.

62. Хохлов А.Л., Жилина А.Н., Буйдина Т.А. Взаимосвязь показателей качества жизни и особенностей психологического статуса с клиническими проявлениями метаболического синдрома. Качественная клиническая практика. 2006; (2): 19-23.

63. Герасимов В.Б., Хохлов А.Л., Карпов О.И., Раков А.А., Лисенкова Л.А., Малыгин А.Ю., и др. Фармакоэкономика и фармакоэпидемиология – практика приемлемых решений. М.: Медицина; 2005.

64. Раков А.А., Хохлов А.Л., Федоров В.Н., Данилова О.В., Осипова Н.Н., Лисенкова Л.А. Фармакоэпидемиология хронической сердечной недостаточности у амбулаторных больных. Качественная клиническая практика. 2003; (2): 40-43.

65. Levy R, Khokhlov A, Kopenkin S, Bart B, Ermolova T, Kantemirova R, et al. Efficacy and safety of flavocoxid compared with naproxen in subjects with osteoarthritis of the knee – a subset analysis. Adv Ther. 2010; 27(12): 953-962. doi: 10.1007/s12325-010-0083-9

66. Хохлов Л.К., Хохлов А.Л. О некоторых современных тенденциях патоморфоза экзогенно-органических расстройств психики. Социальная и клиническая психиатрия. 2000; 10(3): 79-82.

67. Хохлов А.Л., Федоров В.Н., Раков А.А., Лисенкова Л.А. Сердечно-сосудистые средства: от клинической практики к доказательной медицине. Ярославль: «Ярославль: Ремдер»; 2003.

68. Хохлов А.Л., Лилеева Е.Г., Рыбачкова Ю.В., Сироткина А.М., Воронина Е.А. Значение определения полиморфизмов генов, отвечающих за активность ангиотензинпревращающего фермента у больных с артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью для оптимизации стандартов лечения больных артериальной гипертензией. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2012; (3-4): 41-44.

69. Хохлов А.Л., Лисенкова Л.А. Фармакоэпидемиологическое исследование антигипертензивной терапии в пожилом возрасте. Клиническая геронтология. 2003; 9(7): 31-34.

70. Weinstein SF, Corren J, Murphy K, Nolte H, White M, Study Investigators of P04431. Twelve-week efficacy and safety study of mometasone furoate/formoterol 200/10 μg and 400/10 μg combination treatments in patients with persistent asthma previously receiving high-dose inhaled corticosteroids. Allergy and Asthma Proceedings. 2010; 31(4): 280-289. doi: 10.2500/aap.2010.31.3381

71. Шуникова М.И., Хохлов А.Л., Соснин А.Ю. Обратимость ремоделирования сердца и сосудов у пожилых пациентов на фоне гипотензивной терапии. Клиническая геронтология. 2008; (3): 17-21.

72. Шуникова М.И., Хохлов А.Л., Соснин А.Ю. Сравнительная оценка органопротективных свойств фозиноприла, амлодипина и метопролола у больных артериальной гипертонией. Consilium Medicum. 2008; 10(11): 30-35.