Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени и сахарный диабет 2-го типа у мышей db/db. Влияние мелатонина на липидный обмен в печени, микро- и ультраструктурная характеристика

Ожирение, сахарный диабет (СД) и метаболически ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП) – одни из самых актуальных проблем современности. Показано, что мелатонин (МТ) эффективен в коррекции ряда метаболических нарушений, но данных о его влиянии на морфологические особенности липидного обмена при ожирении и СД 2-го типа (СД2) недостаточно.

Цель работы. Изучить микро- и  ультраструктурные особенности липидного обмена в печени мышей db/db с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа и оценить влияние на них введения мелатонина.

Методы. Самкам мышей db/db с 8-недельного возраста интрагастрально в течение 56 суток вводили раствор МТ (1 мг/кг в 200 мкл воды). Группами сравнения были интактные (контроль) и  плацебо-животные, которым вводили 200 мкл dH2O по вышеуказанной схеме. Проводили светооптическое и электронно-микроскопическое исследование образцов печени.

Результаты. У контрольных и плацебо db/db мышей гепатоциты характеризовались вакуолярной дистрофией и абберантным накоплением мелких липидных включений, иногда с наличием гигантских липидных капель (ЛК). Также выявлены: стресс эндоплазматического ретикулума (ЭПР); уплотнение матрикса митохондрий c хаотично расположенными кристами либо разрушение их  ультраструктуры; митофагосомы; комплексы митохондрий с ЛК; массовый экзоцитоз ЛК в межгепатоцитарные щели и пространства Диссе с застоем межклеточной жидкости. Введение МТ приводило к  снижению относительного числа гепатоцитов с ЛК, уменьшению доли клеток с мелкокапельными включениями и увеличению процента гепатоцитов со средними и крупными, но не гигантскими ЛК. Нормализовалась ультраструктура митохондрий, нарастали комплексы митохондрий с большими компартментами гранулярной ЭПР. Экзоцитоз ЛК в межгепатоцитарные щели не выявлялся.

Заключение. Мелатонин может рассматриваться как  перспективное средство в комплексной терапии МАЖБП при ожирении и СД2.

1. Mitra S, De A, Chowdhury A. Epidemiology of non-alcoholic and alcoholic fatty liver diseases. Transl Gastroenterol Hepatol. 2020; 5: 16. doi: 10.21037/tgh.2019.09.08

2. Alemany M. The metabolic syndrome, a human disease. Int J Mol Sci. 2024; 25(4): 2251. doi: 10.3390/ijms25042251

3. Garris DR. Hypercytolipidemia-induced cellular lipoapoptosis: Cytostructural and endometabolic basis of progressive organoinvolution following expression of diabetes (db/db) and obese (ob/ ob) mutation syndromes. Prog Histochem Cytochem. 2006; 40(4): 181-231. doi: 10.1016/j.proghi.2006.02.002

4. Райхельсон К.Л., Маевская М.В., Жаркова М.С., Гречишникова В.Р., Оковитый С.В., Деева Т.А., и др. Жировая болезнь печени: новая номенклатура и ее адаптация в Российской Федерации. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2024; 34(2): 35-44. doi: 10.22416/1382-4376-2024-961

5. Habibullah M, Jemmieh K, Ouda A, Haider MZ, Malki MI, Elzouki AN. Metabolic-associated fatty liver disease: A selective review of pathogenesis, diagnostic approaches, and therapeutic strategies. Front Med (Lausanne). 2024; 11: 1291501. doi: 10.3389/fmed.2024.1291501

6. Tursinawati Y, Kartikadewi A, Kartikadewi A, Yuniastuti A, Yuniastuti A, Susanti R. Melatonin, a promising therapeutic for diabetes mellitus and its complications: A narrative review. J Biomed Transl Res. 2021; 7(3): 138-145. doi: 10.14710/jbtr.v7i3.12257

7. Цветкова Е.С., Романцова Т.И., Полуэктов М.Г., Рунова Г.Е., Глинкина И.В., Фадеев В.В. Значение мелатонина в регуляции обмена веществ, пищевого поведения, сна и перспективы использования препаратов мелатонина для лечения ожирения. Ожирение и обмен веществ. 2021; 18(2): 112-124. doi: 10.14341/omet12279

8. Hosseinzadeh A, Changizi-Ashtiyani S, Koosha F, Amiri S, Karimi‐Behnagh A, Reiter RJ, et al. Melatonin: Therapeutic potential for stroke and other neurodegenerative diseases. Melatonin Res. 2023; 6(1): 102-134. doi: 10.32794/mr112500144

9. Кролевец Т.С., Ливзан М.А. Неалкогольная жировая болезнь печени: дайджест 2021. Доказательная гастроэнтерология. 2021. 10(2): 27-35. doi: 10.17116/dokgastro20211002127

10. Киселева Е.В., Демидова Т.Ю. Неалкогольная жировая болезнь печени и сахарный диабет 2 типа: проблема сопряженности и этапности развития. Ожирение и метаболизм. 2021; 18(3): 313-319. doi: 10.14341/omet12758

11. Zakaria Z, Othman ZA, Nna VU, Mohamed M. The promising roles of medicinal plants and bioactive compounds on hepatic lipid metabolism in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease in animal models: Molecular targets. Arch Physiol Biochem. 2023; 129(6): 1262-1278. doi: 10.1080/13813455.2021.1939387

12. Chandrasekaran P, Weiskirchen S, Weiskirchen R. Perilipins: A family of five fat-droplet storing proteins that play a significant role in fat homeostasis. J Cell Biochem. 2024; 125(6): e30579. doi: 10.1002/jcb.30579

13. Michurina SV, Ischenko IY, Arkhipov SA, Klimontov VV, Cherepanova MA, Korolev MA, et al. Melatonin-aluminum oxidepolymethylsiloxane complex on apoptosis of liver cells in a model of obesity and type 2 diabetes mellitus. Bull Exp Biol Med. 2017; 164(2): 165-169. doi: 10.1007/s10517-017-3949-x

14. Wang S, Yang M, Li P, Sit J, Wong A, Rodrigues K, et al. High-fat diet-induced deSUMOylation of E4BP4 promotes lipid droplet biogenesis and liver steatosis in mice. Diabetes. 2023; 72(3): 348-361. doi: 10.2337/db22-0332

15. Schott MB, Weller SG, Schulze RJ, Krueger EW, DrizyteMiller K, Casey CA, et al. Lipid droplet size directs lipolysis and lipophagy catabolism in hepatocytes. J Cell Biol. 2019; 218(10): 3320-3335. doi: 10.1083/jcb.201803153

16. Hirako S, Wakayama Y, Kim H, Iizuka Y, Wada N, Kaibara N, et al. Association of aquaporin 7 and 9 with obesity and fatty liver in db/db mice. Zoolog Sci. 2023; 40(6): 455-462. doi: 10.2108/zs230037

17. Sullivan MA, Harcourt BE, Xu P, Forbes JM, Gilbert RG. Impairment of liver glycogen storage in the db/db animal model of type 2 diabetes: A potential target for future therapeutics? Curr Drug Targets. 2015; 16(10): 1088-1093. doi: 10.2174/1389450116666150727123115

18. Enkler L, Spang A. Functional interplay of lipid droplets and mitochondria. FEBS Lett. 2024; 598(10): 1235-1251. doi: 10.1002/1873-3468.14809

19. Chahirou Y, Mesfioui A, Ouichou A, Hessni A. Адипокины: механизмы метаболических и поведенческих расстройств. Ожирение и метаболизм. 2018; 15(3): 14-20. doi: 10.14341/OMET9430

20. An SM, Cho SH, Yoon JC. Adipose tissue and metabolic health. Diabetes Metab J. 2023; 47(5): 595-611. doi: 10.4093/dmj.2023.0011

21. Tan Y, Jin Y, Wang Q, Huang J, Wu X, Ren Z. Perilipin 5 protects against cellular oxidative stress by enhancing mitochondrial function in HepG2 cells. Cells. 2019; 8(10): 1241. doi: 10.3390/cells8101241

22. Павлов Ч.С., Кузнецова Е.А., Шульпекова Ю.О., Семенистая М.Ч. Неалкогольная жировая болезнь печени. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2019.

23. Иванов В.В., Шахристова Е.В., Степовая Е.А., Носарева О.Л., Федорова Т.С., Новицкий В.В. Молекулярные механизмы модуляции липолиза в жировой ткани и развитие инсулинорезистентности при сахарном диабете. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2014; 58(4): 111-119.