Промежуточные результаты селективного скрининга с использованием полноэкзомного секвенирования у новорождённых

Обоснование. Диагностика наследственных заболеваний представляет собой трудную задачу ввиду большого числа нозологических форм, редкой встречаемости каждого отдельно взятого заболевания, что может приводить к длительному диагностическому поиску для пациента. Активно внедряющиеся в широкую практику молекулярно-генетические методы диагностики, среди которых полноэкзомное секвенирование, позволяют повысить и  ускорить выявляемость генетических заболеваний у  новорождённых и тем самым улучшить прогнозы для ребёнка.

Цель исследования. Оценить частоту генетических нарушений у новорождённых с соматической и хирургической патологией при проведении селективного скрининга с использованием полноэкзомного секвенирования.

Методы. Проведена оценка результатов генетического обследования новорождённых, проходивших лечение в отделениях неонатального профиля ОГАУЗ «Городская Ивано-Матренинская детская клиническая больница» с февраля по октябрь 2024 г. в рамках регионального пилотного проекта по селективному экзомному скринингу новорождённых детей, проводимого на базе ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Их ДНК была изолирована из образцов венозной крови, после чего выполнено полноэкзомное секвенирование и при необходимости – хромосомный микроматричный анализ.

Результаты. Среди 80  обследованных новорождённых большую часть составили дети с врождёнными пороками развития и поражением нервной системы. Генетические находки разной степени значимости выявлены у  31,2  % детей. Патогенные и  вероятно патогенные варианты в  генах обнаружены у  16,2  % пациентов, а  хромосомные аберрации – у  2,5  %. Генетические находки разной степени значимости найдены у 52 % обследованных по поводу поражения нервной системы и у 18 % новорождённых с  врождёнными пороками развития. К  моменту описания генетический диагноз подтверждён у 16,2 % обследованных на основании соответствия имеющегося фенотипа ребёнка с выявленным вариантом гена.

Выводы. Результаты данного исследования свидетельствуют о  возможной высокой встречаемости экзомных отклонений при неонатальной патологии, а также о высокой эффективности полноэкзомного секвенирования в их диагностике.

1. Ferreira CR, van Karnebeek CDM. Inborn errors of metabolism. Handb Clin Neurol. 2019; 162: 449-481. doi: 10.1016/b978-0-444-64029-1.00022-9

2. Nguengang Wakap S, Lambert DM. Estimating cumulative point prevalence of rare diseases: Analysis of the Orphanet database. Eur J Hum Genet. 2020; 28: 165-173. doi: 10.1038/s41431-019-0508-0

3. Немчинова Н.В., Баирова Т.А., Бельских А.В., Бугун О.В., Рычкова Л.В. Оценка референсных интервалов ацилкарнитинов у новорождённых Сибири. Acta biomedica scientifica. 2022; 7(5-1): 86-99. doi: 10.29413/ABS.2022-7.5-1.10

4. Воронин С.В., Куцев С.И. Неонатальный скрининг на наследственные заболевания в России: вчера, сегодня, завтра. Неонатология: новости, мнения, обучение. 2022; 10(4): 34-39. doi: 10.33029/2308-2402-2022-10-4-34-39

5. Roth TL, Marson A. Genetic disease and therapy. Annu Rev Pathol. 2021; 24(16): 145-166. doi: 10.1146/annurev-pathmechdis-012419-032626

6. Guo MH, Gregg AR. Estimating yields of prenatal carrier screening and implications for design of expanded carrier screening panels. Genet Med. 2019; 2(9): 1940-1947. doi: 10.1038/s41436-019-0472-7

7. Miller DT, Lee K, Chung WK, Gordon AS, Herman GE, Klein TE, et al. ACMG SF v. 3.0 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing: A policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2021; 23(8): 1381-1390. doi: 10.1038/s41436-021-01172-3

8. Berg JS, Agrawal PB, Bailey DB, Beggs AH, Brenner SE, Brower AM, et al. Newborn sequencing in genomic medicine and public health. Pediatrics. 2017; 139(2): 20162252. doi: 10.1542/ peds.2016-2252

9. Dimmock D, Caylor S, Waldman B, Benson W, Ashburner C, Carmichael JL, et al. Project Baby Bear: Rapid precision care incorporating rWGS in 5 California children’s hospitals demonstrates improved clinical outcomes and reduced costs of care. Am J Hum Genet. 2021; 108(7): 1231-1238. doi: 10.1016/j.ajhg.2021.05.008

10. Veldman A, Kiewiet MBG, Heiner-Fokkema MR. Towards next-generation sequencing (NGS)-based newborn screening: A technical study to prepare for the challenges ahead. IntJ Neonatal Screen. 2022; 8(1): 17. doi: 10.3390/ijns8010017

11. Barbitoff YA, Polev DE, Glotov AS, Serebryakova EA, Shcherbakova IV, Kiselev AM, et al. Systematic dissection of biases in whole-exome and whole-genome sequencing reveals major determinants of coding sequence coverage. Sci Rep. 2020; 10(1): 2057. doi: 10.1038/s41598-020-59026-y

12. Delot EC, Vilan E. Towards improved genetic diagnosis of human differences of sex development. Nat Rev Genet. 2021; 22(9): 588-602. doi: 10.1038/s41576-021-00365-5

13. Schofield D, Rynehart L, Shresthra R, White SM, Stark Z. Long-term economic impacts of exome sequencing for suspected monogenic disorders: Diagnosis, management, and reproductive outcomes. Genet Med. 2019; 21(11): 2586-2593. doi: 10.1038/s41436-019-0534-x

14. Elfatih A, Mohammed I, Abdelrahman D, Mifsud B. Frequency and management of medically actionable incidental findings from genome and exome sequencing data: A systematic review. Physiol Genomics. 2021; 53(9): 373-384. doi: 10.1152/physiolgenomics.00025.2021

15. Esquerda M, Palau F, Lorenzo D, Cambra FJ, Bofarull M, Cusi V, et. al. Ethical questions concerning newborn genetic screening. Clin Genet. 2021; 99(1): 93-98. doi: 10.1111/cge.13828

16. Grody WW, Thompson BH, Gregg AR, Bean LH, Monaghan KG, Schneider A, et al. ACMG position statement on prenatal/ preconception expanded carrier screening. Genet Med. 2013; 15(6): 482-483. doi: 10.1038/gim.2013.47

17. Ceyhan-Birsoy O, Machini K, Lebo MS, Yu TW, Agrawal PB, Parad RB, et al. A curated gene list for reporting results of newborn genomic sequencing. Genet Med. 2017; 19(7): 809-818. doi: 10.1038/gim.2016.193

18. Roman TS, Crowley SB, Roche MI, Foreman AKM, O’Daniel JM, Seifert BA, et al. Genomic sequencing for newborn screening: Results of the NC NEXUS Project. Am J Hum Genet. 2020; 107(4): 596-611. doi: 10.1016j.ajhg.2020.08.001

19. Holm IA, Agrawal PB, Ceyhan-Birsoy O, Christensen KD, Fayer S, Frankel LA, et al. The BabySeq project: Implementing genomic sequencing in newborns. BMC Pediatrics. 2018; 18(1): 225. doi: 10.1186/s12887-018-1200-1

20. Померанцева Е.А., Докшукина А.А., Дегтярева А.В., Масленников Д.Н., Трофимов Д.Ю., Дегтярев Д.Н. Критерии оценки фенотипа новорожденного для формирования группы повышенного риска генетических заболеваний. Неонатология: новости, мнения, обучение. 2022; 10(4): 47-53. doi: 10.33029/2308-2402-2022-10-4-47-53

21. Ceyhan-Birsoy O, Murry JB, Machini K, Lebo MS, Yu TW, Fayer S, et al. Interpretation of genomic sequencing results in healthy and ill newborns: Results from the BabySeq Project. Am J Hum Genet. 2019; 104(1): 76-93. doi: 10.1016/j.ajhg.2018.11.016

22. Willing LK, Petrikin JE, Smith LD, Saunders CJ, Thiffault I, Miller NA, et al. Whole-genome sequencing for identification of Mendelian disorders in critically ill infants: A retrospective analysis of diagnostic and clinical findings. Lancet Respir Med. 2015; 3(5): 377-387.