Активация внутриклеточных сигнальных механизмов, ассоциированных с воспалением, в опухолевых клетках при развитии лекарственной устойчивости

Обоснование. Одной из наиболее значимых проблем при химиотерапии злокачественных новообразований является развитие резистентности опухолей. Среди многочисленных внутриклеточных процессов, активирующихся при развитии лекарственной устойчивости новообразований, наблюдается усиление провоспалительных сигнальных механизмов. Процесс воспаления может играть одну из ключевых ролей и в формировании резистентности меланомы к химиотерапевтическому препарату дакарбазину.
Цель исследования. На основе транскриптомного профилирования с применением высокопроизводительного секвенирования и биоинформатического анализа охарактеризовать дифференциально экспрессируемые гены и сигнальные пути в клетках меланомы, устойчивые к воздействию дакарбазина.
Методы. Влияние дакарбазина на экспрессию генов клеток меланомы изучали на модели меланомы С57Bl6/B16 in vivo. Мышам на 8, 10 и 12 день после трансплантации опухоли меланомы вводили внутрибрюшинно дакарбазин (50 мг/кг). Из опухолевых узлов на 14 сутки после трансплантации меланомы животным производили экстрагирование общей РНК и осуществляли анализ транскриптома методом секвенирования нового поколения. На основе биоинформатического анализа определялись дифференциально экспрессируемые гены и внутриклеточные процессы, опосредуемые дифференциально экспрессируемыми генами.
Результаты. Из 21 дифференциально экспрессируемого гена, повышение экспрессии наблюдалось у 10 генов, снижение экспрессионной активности – у 11 генов, ассоциированных с процессом воспаления и относящихся согласно данным биоинформатического анализа к сигнальным каскадам «Comprehensive IL-17A signaling», «Oxidative stress and redox pathway», «TNF alpha NF-kB signaling pathway».
Заключение. В химиорезистентных опухолевых клетках меланомы B16 изменяется экспрессия генов, которые являются компонентами сигнальных путей, ассоциированных с воспалительным процессом.

1. Lu S, Li Y, Zhu C, Wang W, Zhou Y. Managing Cancer Drug Resistance from the Perspective of Inflammation. J Oncol. 2022; 19: 3426407. doi: 10.1155/2022/3426407

2. Yeh YW, Hsu TW, Su YH, Wang CH, Liao PH, Chiu CF, et al. Silencing of Dicer enhances dacarbazine resistance in melanoma cells by inhibiting ADSL expression. Aging (Albany NY). 2023; 15(22): 12873-12889. doi: 10.18632/aging.205207

3. Deng Q, Gao Y, Wang Y, Mao J, Yan Y, Yang Z, et al. LSD1 inhibition by tranylcypromine hydrochloride reduces alkali burn-induced corneal neovascularization and ferroptosis by suppressing HIF-1α pathway. Front Pharmacol. 2024; 15: 1411513. doi: 10.3389/fphar.2024.1411513

4. Артюхов И.П., Гаврилюк Д.В., Дыхно Ю.А., Рукша Т.Г. Заболеваемость меланомой кожи взрослого населения Красноярского края. Сибирское медицинское обозрение. 2013; 6(84): 37–42.

5. Nishida A, Andoh A. The role of inflammation in cancer: mechanisms of tumor initiation, progression, and metastasis. Cells. 2025; 14(7): 488. doi: 10.3390/cells14070488

6. Ohara Y, Valenzuela P, Hussain SP. The interactive role of inflammatory mediators and metabolic reprogramming in pancreatic cancer. Trends Cancer. 2022; 8(7): 556-569. doi: 10.1016/j.trecan.2022.03.004

7. National Research Council (US) Committee for the Update of the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals. Guide for the Care and Use of Laboratory Animals. 8th edition. Washington (DC): National Academies Press (US); 2011. doi: 10.17226/12910

8. FASTQC. URL: https://www.bioinformatics.babraham.ac.uk/projects/fastqc/ [date of access: February 1, 2025].

9. Wang Q, Shen Y, Hu H, Fan C, Zhang A, Ding R, et al. Systematic Transcriptome Analysis of Noise-Induced Hearing Loss Pathogenesis Suggests Inflammatory Activities and Multiple Susceptible Molecules and Pathways. Front Genet. 2020; 11: 968. doi: 10.3389/fgene.2020.00968

10. Liu S, Wu C, Zhang Y. Transcriptomics analyses of IL-1β-stimulated rat chondrocytes in temporomandibular joint condyles and effect of platelet-rich plasma. Heliyon. 2024; 10(4): e26739. doi: 10.1016/j.heliyon.2024. e26739

11. Clemente TM, Augusto L, Angara RK, Gilk SD. Coxiella burnetii actively blocks IL-17-induced oxidative stress in macrophages. bioRxiv [Preprint]. 2023: 2023.03.15.532774. doi: 10.1101/2023.03.15.532774

12. Chen X, Ruiz-Velasco A, Zou Z, Hille SS, Ross C, Fonseka O, et al. PAK3 Exacerbates Cardiac Lipotoxicity via SREBP1c in Obesity Cardiomyopathy. Diabetes. 2024; 73(11): 1805-1820. doi: 10.2337/db24-0240

13. Gorrini C, Harris IS, Mak TW. Modulation of oxidative stress as an anticancer strategy. Nat Rev Drug Discov. 2013; 12(12): 931-947. doi: 10.1038/nrd4002

14. Papadopoulou D, Mavrikaki V, Charalampous F, Tzaferis C, Samiotaki M, Papavasileiou KD, et al. Discovery of the First-in-Class Inhibitors of Hypoxia Up-Regulated Protein 1 (HYOU1) Suppressing Pathogenic Fibroblast Activation. Angew Chem Int Ed Engl. 2024; 63(14): e202319157. doi: 10.1002/anie.202319157

15. Liu DM, Yang D, Zhou CY, Wu JS, Zhang GL, Wang P, et al. Aloe-emodin induces hepatotoxicity by the inhibition of multidrug resistance protein 2. Phytomedicine. 2020; 68: 153148. doi: 10.1016/j.phymed.2019.153148

16. Dasgupta N, Lei X, Shi CH, Arnold R, Teneche MG, Miller KN, et al. Histone chaperone HIRA, promyelocytic leukemia protein, and p62/SQSTM1 coordinate to regulate inflammation during cell senescence. Mol Cell. 2024; 84(17): 3271-3287.e8. doi: 10.1016/j.molcel.2024.08.006

17. Liu X, Zhang G, Liu L, Xiong G, Liu J, Wei W. USP2 Promotes the Proliferation and Inflammation of Fibroblast-Like Synovial Cells in Rheumatoid Arthritis Through Deubiquitination of TRAF2. Biochem Genet. 2024; 13. doi: 10.1007/s10528-024-10737-1

18. Lee TG, Woo SM, Seo SU, Kim S, Park JW, Chang YC, et al. Inhibition of USP2 Enhances TRAIL-Mediated Cancer Cell Death through Downregulation of Survivin. Int J Mol Sci. 2023; 24(16): 12816. doi: 10.3390/ijms241612816

19. Zhang Z, Sun D, Tang H, Ren J, Yin S, Yang K. PER2 binding to HSP90 enhances immune response against oral squamous cell carcinoma by inhibiting IKK/NF-κB pathway and PD-L1 expression. J Immunother Cancer. 2023; 11(11): e007627. doi: 10.1136/jitc-2023-007627

20. Zhu L, Zhang S, Huan X, Mei Y, Yang H. Down-regulation of TRAF4 targeting RSK4 inhibits proliferation, invasion and metastasis in breast cancer xenografts. Biochem Biophys Res Commun. 2018; 500(3): 810-816. doi: 10.1016/j.bbrc.2018.04.164

21. Tang Y, Yang K, Liu Q, Ma Y, Zhu H, Tang K, et al. Preosteoclast plays a pathogenic role in syndesmophyte formation of ankylosing spondylitis through the secreted PDGFB – GRB2/ERK/RUNX2 pathway. Arthritis Res Ther. 2023; 25(1): 194. doi: 10.1186/s13075-023-03142-3

22. Delgobo M, Weiß E, Ashour D, Richter L, Popiolkowski L, Arampatzi P, et al. Myocardial Milieu Favors Local Differentiation of Regulatory T Cells. Circ Res. 2023; 132(5): 565-582. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.122.322183

23. Sun Y, Xu H, Gao W, Deng J, Song X, Li J, et al. S100a8/A9 proteins: critical regulators of inflammation in cardiovascular diseases. Front Cardiovasc Med. 2024; 11: 1394137. doi: 10.3389/fcvm.2024.1394137

24. Rochette L, Dogon G, Rigal E, Zeller M, Cottin Y, Vergely C. Involvement of Oxidative Stress in Protective Cardiac Functions of Calprotectin. Cells. 2022; 11(7): 1226. doi: 10.3390/cells11071226

25. Dou Q, Turanov AA, Mariotti M, Hwang JY, Wang H, Lee SG, et al. Selenoprotein TXNRD3 supports male fertility via the redox regulation of spermatogenesis. J Biol Chem. 2022; 298(8): 102183. doi: 10.1016/j.jbc.2022.102183

26. Hu K, Li K, Lv J, Feng J, Chen J, Wu H, et al. Suppression of the SLC7A11/glutathione axis causes synthetic lethality in KRAS-mutant lung adenocarcinoma. J Clin Invest. 2020; 130(4): 1752-1766. doi: 10.1172/JCI124049

27. Bally AP, Lu P, Tang Y, Austin JW, Scharer CD, Ahmed R, et al. NF-kappaB Regulates PD-1 Expression in Macrophages. J Immunol. 2015; 194(9): 4545–4554. doi: 10.4049/jimmunol.1402550

28. Zhao Y, Li Z, Chen Y, Li Y, Lu J. Suppression of P2X7R by Local Treatment Alleviates Acute Gouty Inflammation. J Inflamm Res. 2023; 16: 3581-3591. doi: 10.2147/JIR.S421548

29. Lapkina E, Zinchenko I, Kutcenko V, Bondar E, Kirichenko A, Yamskikh I, et al. MiR-204-5p overexpression abrogates Dacarbazine-induced senescence in melanoma cells in vivo. Noncoding RNA Res. 2024; 10: 130-139. doi: 10.1016/j.ncrna.2024.09.009

30. Trousil S, Lee P, Edwards RJ, Maslen L, LozanKuehne JP, Ramaswami R, et al. Altered cytochrome 2E1 and 3A P450-dependent drug metabolism in advanced ovarian cancer correlates to tumour-associated inflammation. Br J Pharmacol. 2019; 176(18): 3712-3722. doi: 10.1111/bph.14776

31. Cao C, Tian B, Geng X, Zhou H, Xu Z, Lai T, et al. IL-17-Mediated Inflammation Promotes Cigarette Smoke-Induced Genomic Instability. Cells. 2021; 10(5): 1173. doi: 10.3390/cells10051173

32. Warren CFA, Wong-Brown MW, Bowden NA. BCL2 family isoforms in apoptosis and cancer. Cell Death Dis. 2019; 10(3): 177. doi: 10.1038/s41419-019-1407-6

33. He F, Ru X, Wen T. NRF2, a Transcription Factor for Stress Response and Beyond. Int J Mol Sci. 2020; 21(13): 4777. doi: 10.3390/ijms21134777

34. Deng Y, Adam V, Nepovimova E, Heger Z, Valko M, Wu Q, et al. N-terminal kinase signaling in cellular senescence. Arch Toxicol. 2023; 97(8): 2089-2109. doi: 10.1007/s00204-023-03540-1

35. Cowman SJ, Koh MY. Revisiting the HIF switch in the tumor and its immune microenvironment. Trends Cancer. 2022; 8(1): 28-42. doi: 10.1016/j.trecan.2021.10.004

36. Mattei AL, Bailly N, Meissner A. DNA methylation: a historical perspective. Trends Genet. 2022; 38(7): 676-707. doi: 10.1016/j.tig.2022.03.010