Влияние изониазида и его композиций с окисленным декстраном на активность процессов воспаления и деструкции в печени мышей с БЦЖ-гранулематозом

Обоснование. Туберкулез находится в числе самых распространенных инфекционных заболеваний человека. Один из основных препаратов для лечения туберкулёза – изониазид, обладающий целым спектром нежелательных явлений, в том числе гепатотоксичностью, в связи с чем, поиск путей снижения его токсических реакций является актуальным.
Цель исследования. Оценить степень повреждения печени и уровни цитокинов IL-6 и TNF-α, металлопротеиназ ММР1, ММР9, а также ингибитора протеиназы ТIМP-1 в печени мышей, пораженной БЦЖ-гранулематозом, используя иммуногистохимический метод, после интраперитонеального введения изониазида, дектразида, липосомальной формы декстразида (ЛФД) и ингаляционного введения ЛФД.
Методы. Самцов мышей линии BALB/c (n=50) инфицировали ретроорбитальным введением вакцины БЦЖ. Через 3 месяца начали введение изониазида или его композиций с окисленным декстраном дважды в неделю в дозе 14 мг/кг массы тела в течение двух месяцев; контрольной группе вводили раствор NaCl. После забора печени проводили гистологическую обработку и иммуногистохимическое исследование.
Результаты. Через 5 месяцев после заражения в печени были обнаружены туберкулезные гранулемы. Общее количество гранулем, получавших все формы изониазида, сократилось, но наиболее эффективной была ЛФД, вводимая ингаляционно. Объемные плотности лимфоидных инфильтратов и деструкции были максимальными в печени мышей, получавших NaCl; в группах с изониазидом эти показатели были ниже. Количество клеток, продуцирующих IL-6, ММР1 и ММР9 было максимальным в группе с изониазидом, а TNF-α – в группе с NaCl; минимальные величины этих показателей наблюдали у мышей, получавших ЛФД. Количество клеток, продуцирующих TIMP1, было максимальным в группах, получавших ЛФД.
Заключение. Через 2 месяца после начала применения форм изониазида снизилось количество микобактерий туберкулеза (МБТ) в печени, особенно при ингаляционном введении ЛФД, которая способствует модуляции воспалительного ответа в тканях и сокращению деструкции за счет системного противовоспалительного действия, возможно обусловленного окисленным декстраном в ЛФД.

1. Global tuberculosis report 2020. Geneva: World Health Organization; 2020. URL: https://apps.who.int/irLs/bitstream/hand le/10665/336069/9789240013131-eng.pdf [date of access: June 28, 2021].

2. Краснова Н.М., Николаев В.М. Изониазид-индуцированное поражение печени: фармакогенетические аспекты. Российский журнал персонализированной медицины. 2022; 2(3): 38-46. doi: 10.18705/2782-3806-2022-2-3-38-46

3. Domingo-Gonzalez R, Prince O, Cooper A, Khader SA. Cytokines and chemokines in mycobacterium tuberculosis infection. Microbiol. Spectr. 2016; 4. doi: 10.1128/microbiolspec.TBTB2-0018-2016

4. Kumar NP, Moideen K, Banurekha VV, Nair D, Babu S. Plasma proinflammatory cytokines are markers of disease severity and bacterial burden in pulmonary tuberculosis. Open forum infectious diseases. – US: Oxford University Press. 2019; 6(7): ofz257. doi: 10.1093/ofid/ofz257

5. Rohlwink UK, Walker NF, Ordonez AA, Li YJ, Tucker EW, Elkington PT, et al. Matrix metalloproteinases in pulmonary and central nervous system tuberculosis — a review. International journal of molecular sciences. 2019; 20(6): 1350. doi: 10.3390/ijms20061350

6. Жарков А.С., Шкурупий В.А., Лядов Е.А., Певченко Б.В., Беляев В.Н., Троицкий А.В., и др. Оценка фармакокинетических параметров и токсичности противотуберкулезного средства на основе окисленного декстрана и гидразида изоникотиновой кислоты. Медицинский альянс. 2013; 1(4): 55-61.

7. Шкурупий В.А. Туберкулезный гранулематоз. Цитофизиология и адресная терапия. М., Издательство РАМН. 2007: 536.

8. Архипов С.А., Шкурупий В.А., Нещадим Д.В., Ахраменко Е.С., Троицкий А.В., Ильин Д.А., и др. Исследование биосовместимости липосом с противотуберкулезным средством (декстразидом) в культуре макрофагов. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2015; 9(1): 74-78.

9. Sinyavskaya AM, Shkurupy VA, Troitskiy AV, Kovner AM. Location of pulmonary mycobacteria tuberculosis and effectiveness of various dextrazide compositions in treatment of mice with BCG induced granulomatosis. Bull. Exp. Biol. Med. 2020; 169(1): 63-66. doi: 10.1007/s10517-020-04825-6

10. Lillie RD. Histopathologic technic and practical histochemistry. N.Y.: Blakiston; 1954: 501.

11. Pagán AJ, Ramakrishnan L. Immunity and immunopathology in the tuberculous granuloma. Cold Spring Harbor perspectives in medicine. 2015; 5(9): a018499. doi: 10.1101/cshperspect.a018499

12. Kathamuthu GR, Kumar NP, Moideen K, Nair D, Banurekha VV, Sridhar R, et al. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases are potential biomarkers of pulmonary and extra-pulmonary tuberculosis. Front. Immunol. 2020; 11: 419. doi: 10.3389/fimmu.2020.00419

13. Sabir N, Hussain T, Mangi MH, Zhao D, Zhou X. Matrix metalloproteinases: expression, regulation and role in the immunopathology of tuberculosis. Cell Prolif. 2019; 52(4): e12649. doi: 10.1111/cpr.12649

14. Raeeszadeh-Sarmazdeh M, Do LD, Hritz BG. Metalloproteinases and their inhibitors: potential for the development of new therapeutics. Cells. 2020; 9(5): 1313. doi: 10.3390/cells9051313

15. Liu J, Khalil RA. Matrix metalloproteinase inhibitors as investigational and therapeutic tools in unrestrained tissue remodeling and pathological disorders. Prog Mol Biol Transl Sci. 2017; 148: 355-420. doi: 10.1016/bs.pmbts.2017.04.003

16. Cabral-Pacheco GA, Garza-Veloz I, Castruita-De la Rosa C, Ramirez-Acuña JM, Perez-Romero BA, Guerrero-Rodriguez JF, et al. The roles of matrix metalloproteinases and their inhibitors in human diseases. International journal of molecular sciences. 2020; 21(24): 9739. doi: 10.3390/cells9051313

17. Сhen Y, Wang J, Ge P, Cao D, Miao B, Robertson I, et al. Tissue inhibitor of metalloproteinases 1, a novel biomarker of tuberculosis. Mol. Med. Rep. 2017; 15(1): 483-487. doi: 10.3892/mmr.2016.5998

18. Troitsky AV, Cherdantseva LA, Bystrova TN, Novikova EG, Ukah HU, Grishin OV, et al. Role of oxidized dextran in prevention and control of viral pneumonia and pulmonary fibrosis. Acta Scientific Medical Sciences. 2023; 7(5): 164-172.

19. Guler R, Ozturk M, Sabeel S, Motaung B, Parihar SP, Thienemann F, et al. Targeting molecular inflammatory pathways in granuloma as host-directed therapies for tuberculosis. Front. Immun. 2021; 12: 733853. doi: 10.3389/fimmu.2021.733853